вебсайт биохакера
Фармакотерапия ОРДС, в т.ч. при КОВИД-19, информация к размышлению ...и применению
Как известно, собственно лечение COVID-19 не разработано и, в основном является поддерживающим и симптоматическим.
Этиотропная терапия является в основном экспериментальной, должным образом не тестированное в клинических исследованиях, по большей части офф-лейбл.
Некоторые варианты уже отпали, другие находятся в разработке или испытываются в процессе реального времени. Перспективным является перенаправление лекарств по не зарегистрированным ранее показаниям, уже испытанных на предмет их безопасности.
В нынешней статье речь пойдет о применении ряда уже известных и перспективных , на мой, и не только, взгляд противоспалительных препаратов для лечения ОРДС при коронавирусной инфекции в частности, препаратов:
-ронколейкин
-пентоксифиллин
-интерферон
-монтелукаст
Острый респираторный дистресс-синдром / острое повреждение легких (ALI) может возникать в результате различных заболеваний, включая сепсис, пневмонию, серьезную травму или аспирацию желудочного содержимого, а также является частым осложнением КОВИД-19 инфекции.
В работе "Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic» анализируются предварительные данные об реакциях иммунитета КОВИДных больных в Китае. Отмечено, что у большинства пациентов развились лимфопения и пневмония с характерными изменениями в легких, на КТ выглядящие по типу маточного стекла.
У госпитализированных пациентов с тяжелыми случаями COVID-19 отмечался высокий уровень провоспалительных цитокинов, включая IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1A и TNFα.
Похожие результаты были и при SARS и MERS, поэтому предполагается, что наличие лимфопении и « цитокиновый шторм »может играть главную роль в патогенезе COVID-19.
Считается, чио цитокиновый шторм может инициировать вирусный сепсис и воспалительное повреждение легких и другим осложнениям, включая пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром ( ОРДС), дыхательную недостаточность, шок, полиорганную недостаточность и смерть.
Предлагается следующий вариант развития событий при взаимодействии
"вирус SARS-CoV-2-хозяин":
1.Аэрозольное поглощение SARS-CoV-2 приводит к инфицированию клеток-мишеней, экспрессирующих ACE2, как альвеолярные клетки типа 2 или других неизвестных клеток-мишеней.
2. SARS-CoV-2 вероятно блокирует на первых этапах выработку и защитные реакции с участием интерферона по контролю над вирусом на ранней стадии болезни.
Это первоначальное ослабление антивирусных ответов приводит к неконтролируемой вирусной репликации. Активная вирусная репликация приводит к резкой отсроченной гиперпродукции интерферона на уже развившуюся виремию и резким притоком к месту болезни нейтрофилов и макрофагов, и гиперпродукцией воспалительных цитокинов таких как TNF-α ( 12 , 13 ), IL-1β ( 14 ), IL-6 ( 15 ), IL-17 ( 16 , 17 ) и IL-33 ( 18). , 19) - результатом которой является и «цитокиновый шторм».
4. Одновременно активируются лимфоциты, преимущественно Th1/Th17, продуцирующие про-воспалительные факторы (Ил-17, 22), что также способствует обострению воспалительных реакций.
5. Позже включаются в иммунный ответ В-лимфоциты / плазматические клетки продуцирующие специфические антитела к SARS-CoV-2,что помогают в нейтрализации вирусов.
Как выяснилось в мышиных моделях SARS- CoV infection, основной причиной летальной пневмонии и ОРДС является неконтролируемое воспаление на фоне дисрегуляции интерферон-обусловленных ответов и избыточной про-воспалительной активности моноцитов и макрофагов, вероятно, тромбоцитов
Все это приводит к измененная проницаемости альвеолярных, эндотелиальных, эпителиальных барьеров и неконтролируемой активация коагуляции.
Известно, что пациенты с сахарным диабетом, гипертонией и кардиоваскулярными болезнями являются наиболее чувствительными к КОВИД-19, в то время как молодые пациенты, с хорошим иммунным контролем серьезное течение болезни имеют редко.
Таким образом можно считать, что состояние врожденного иммунного ответа является ключевым фактором в протективных и деструктивных реакциях на инициирующий фактор.
Недавно было обнаружено, что ОРДС является иммунным расстройством, возникающим из-за дисбаланса между регуляторными Т-клетками (Tregs)(CD4+CD25+FoxP3+) и (Th17) продуцирующими про-воспалительный интерлейкин (IL) -17, как в острой, так и завершающей стадии болезни.
Более того повышение соотношения Th17/Treg является ранним предиктором развития ОРДС и новый показатель риска у пациентов с ранней ОРДС
Поэтому устранение дисбаланса Th17 / Treg в пользу сдвига Th17 представляет из себя потенциальную мишень для уменьшения повреждения легких и фармакологическое восстановление равновесия между Th17 и Tregs может стать многообещающей терапевтической стратегией при ОРДС.
В работе Zhi-xin было замечено улучшение выживаемости при большем уровне Treg в крови.
В работе Adamzik при изучении 30-ти дневной смертности у пациентов с ОРДС на фоне пневмонии в группе выживших, был обнаружен более высокий уровень клеток Tregs, ИЛ-2, ИЛ -4, интерферона альфа и бета и как ни странно, сходный уровень ИЛ-6 у умерших и выживших.Полная версия статьи
В объемной статье посвященной роли регуляторных Т-клеток и цитокинов отмечено, что Treg, реализуют противовоспалительные через продукцию ИЛ-10, TGF-beta, IL-10, adenosine, существенно ограничивая воспалительное повреждение тканей исоздавая благоприятную иммунную микросреду для регенерации и репарации тканей, на любых этапах и локализациях воспалительного процесса.
Кроме этого отмечена важная роль Tregs в предотвращении необратимого фиброза легких после разрешения воспаления, возможно за счет уменьшения рекрутинга фиброцитов в легкие по оси CXCL12-CXCR4, что и было продемонстрировано в мышиных моделях.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3547087/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23002097
Несмотря на значительный прогресс в понимании патофизиологии ОРДС, он остается серьезной клинической проблемой, при котором уровень смертности остается на уровне 40–46%, а эффективная фармакологическая терапия недоступна и основным трендом по прежнему остается респираторная поддержка.
Поэтому активизация Treg лимфоцитов является перспективной стратегией в лечении ОРДС, как в целом , так осложняющего КОВИД-19 инфекцию. Более того нормализация соотношения Th17/Treg может привести к разрешению ОРДС, что было, например, продемонстрировано с помощью пентоксифиллина в мышиных моделях.
Для лечения ОРДС в США недавно была предложена стратегия направленная на снижение уровня Th17 и последующей активности про-воспалительных цитокинов ИЛ-17, ИЛ-22 с помощью ингибитора JAK2 Fedratinib использующегося для лечения миелопролиферативного лейкоза, для борьбы с цитокиновым штормом с рекомендацией FDA ускорить регистрацию нового показания
В моделях ОРДС обнаружено, что полученный успех от пересадки мезенхимальных клеток пуповинной крови реализуется через повышения уровня альвеолярных Tregs, ПРИВОДЯЩЕГО К нормализации дисбаланса про- и противовоспалительных факторов.
Для устранения дисбаланса Th17/Treg, кроме упомянутого и не очень доступного Fedratinib, можно рассмотреть препараты интерлейкина-2.
Известно, что ИЛ-2 стимулирует активность Treg bнатуральных киллеров, которые учавствуют в борьбе с вирусной инфекцией. Но имеется опасение в возможности усилении избыточной воспалительной реакции.
Но оказалось, что чувствительность рецепторов у ИЛ-2 Tregs существенно выше чем у других клеток эффекторов, что позволяет активировать их селективно при применении низких доз ИЛ-2, что приводят, в основном, к повышению противовоспалительной активности Tregs.
Повышение уровеня Treg и противоспалительного эффекта с помощью низких доз ИЛ-2 используется для лечении ряда аутоиммунных заболеваний. Получено подтверждение об эффективности и безопасности низких доз от 300 до 1.5 млн ЕД.
Имеются положительные результаты при:
-гепатите С осложненным криоглобулиновым васкулитом .
- СКВ-нефрите , где был отмечен высокий процент индуцирования ремиссии, без существенных побочных эффектов. (применяли в дозе 1.5 млн через день),
https://www.nature.com/articles/s41598-019-43530-x
Похожие результаты есть и из Японии.
-Реакции отторжения трансплантанта
https://ashpublications.org/bloodadvances/article/3/17/2550/261399/Dose-escalated-interleukin-2-therapy-for
https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2017/low-dose-treatment-with-interleukin-2-across-multiple-studies-shows-benefits-in-chronic-graft-versus-host-disease/
В настоящее время идут клиническое испытание Tregs by low-dose IL-2 in Autoimmune and Inflammatory Diseases (TRANSREG) study, где изучается изучение эффективность и безопасность низких доз ИЛ-2 при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, СКВ, Болезни Такаясу, грануломатозе Вегенера, болезни Крона, язвенном колите, склерозирующем холангите, аутоиммунном гепатите (всего 11
аутоиммунных и ауто-воспалительных заболеваний)
https://academic.oup.com/jid/article/180/1/56/992163
https://www.nature.com/articles/s41598-019-43530-x
https://www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.31.1_supplement.1026.9
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.01460/full
https://touchoncology.com/low-dose-interleukin-2-in-the-treatment-of-autoimmune-disease/
Противовирусное действие ИЛ-2 находит применение при широком спектре заболеваний, в качестве дополнительной терапии как:
-разного рода вирусных инфекций (герпевирусных, гепатитов, бруцеллеза, туберкулеза, тяжелых пневмоний сепсиса) итд.
В ветеринарии, его также использовали при различных вирусных инфекциях, включая КОРОНАВИРУСНЫЙ гастроэнтерит кошек, или грипп у лошадей,
Существуют несколько доступных препаратов ИЛ-2, в частности отечественный ронколейкин, который производится в Санкт Петербурге.
Могу добавить, что имею пусть и небольшой опыт применения ронколейкина при лечении инфекционных осложнений у ВИЧ-инфицированных, при хронических герпевирусных инфекциях и с положительным впечатением без побочных эффектов.
Второй препаратом, который можно рассмотреть в качестве дополнительной патогенетической терапии ОРДС, является доступный и всем известный пентоксифиллин, который ранее известен в основном для лечения нарушений микроциркуляции, но обладает выраженным противовоспалительным эффектом за счет снижения уровня ТНФ.
Пентоксифиллин снижать уровень туморнекротического фактора, в макрофагах и воспалительных ИЛ-6, Ил -1 через adenosine receptor A2A и способствует подавлению воспалению в легочной ткане.
Кроме лечения расстройств микроциркуляции пентоксифиллин использовали для лечения широкого перечня воспалительных заболеваний, включая алкогольный гепатит и саркоидоз легких.
Передача сигналов циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) является ключевым фактором, а также терапевтической мишенью для индукции иммунной толерантности и участия в функциях Treg.
Кроме того, цАМФ также может подавлять TGF-β-опосредованную адаптивную дифференцировку Treg и частично восстанавливает дисбаланс Treg / Th17 у мышей с CLD-индуцированной ОРДС
Пентоксифиллин в мышиной модели показал себя как перспективная
стратегия для лечения ОРДС.
https://www.spandidos-publications.com/mmr/14/1/343
https://iai.asm.org/content/iai/56/7/1722.full.pdf
https://www.karger.com/Article/Abstract/422194
https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(99)90077-X/fulltext
https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-879X2003001000011
Полезность и перспективность по использованию пентоксифиллина в лечении КОВИД-19 ОРДС обсуждается также и за рубежом, в прениях на страницах БМЖ в прениях по RECOVERY trial
Интерфероны:
Казалось бы уже применялись и применяются при коронавирусных инфекциях с разным успехом. Небольшие исследования свидельствуют о сдержанном оптимизме при лечении интерфероном SARS в Канаде и Китае и MERS в Саудовской Аравии. Важным моментом, который недооценивается в применения интерферонов имеет ТАЙМИНГ, т.е. время начала терапии , а также способ, дозы применения.
Как уже упомянуто, КОВИД инфекции блокирует продукцию интерферона на первой стадии болезни, что позволяет вирусу активно реплицировать.
Поэтому РАННЕЕ применение интерферона (при первых же признаках, например подъем температуры) позволит предупредить его накопление и последующую ГИПЕРРЕАКЦИЮ на выраженую виремию в виде цитокинового шторма.
В более поздних стадиях комбинация интерферона с ГКС поможет сгладить избыточную реакцию воспаления , усугубления цитокинового шторма, вызванную интерфероном, сохранив при этом противовирусные свойства.
Такая проблема встала у меня в 2009 году, во время эпидемии свиного гриппа в Украине, при работе в инфекционном гриппозном госпитале, когда несмотря на использование осельтамивира и практически всей доступной, кроме ЭКМО терапии его осложнение ОРДС приводила к высокой смертности.Поэтому схему применения интерферона, а тем более при ОРДС пришлось разрабатывать в процессе, в т.ч. опытах на себе.
Из опыта применения при калифорнийском гриппе,могу сказать, что раннее применение в дебюте болезни позволяют в значительной мере снизить риск ОРДС синдрома, и даже в раннем ОРДС, вместе с одновременным применением небольших доза ГКС для купирования избыточной цитокиновой активации улучшить его течение уже у реанимационных пациентов.
Мы использовали дозы интерферона порядка 1 млн ЕД, от 2-4 дней, с дексаметозоном 8 мг.
Возможно есть более эффективная комбинация и дозировка, но это требует дальнейшей разработки.
Более подробно о нашем опыте при гриппе на https://vrachirf.ru/concilium/18559.html
Пару слов о механизме и опыте использования интерферон-бета при не коронавирусном ОРДС.
Интерферон бета (IFN-β) увеличивает эндотелиальную экспрессию CD73, фермента, ограничивающего скорость превращения аденозинмонофосфата в аденозин, который, в свою очередь, связывается с легочными рецепторами A2B и оказывает множественные защитные эффекты в доклинических моделях.
В недавнем открытом исследовании по увеличению дозы, только два (8%) из 26 пациентов с ОРДС, получавших 10 мкг в день IFN-β-1a, умерли к 28 дню по сравнению с 32% смертностью в группе параллельного контроля [ 8 ].
Исследование не было рандомизированным или слепым, и имелись некоторые исходные различия между обработанной и контрольной когортами, дальнейшее исследование IFN-β для ARDS является оправданным. Изучался эффект интерферона при ОРДС в РКИ
Хотя четко и не подтверждено влияние интерферона на снижение смертности при ОРДС, но тем не менее высказываются опасение, что его действие было подавлено использованием более высоких доз чем обычно ГЛС.
Кроме того в экспериментальных моделях повреждения легких интерферон в комбинации с ГКС способствовал снижению риска развития фиброза
И последнее о монтелукасте.
Хотя о нем не так много информации, но тем не менее способность влият на лейкотриеновые рецепторы и уменьшать легочное воспаление позволяют рассматривать его как потенциально эффективный препарат для лечения КОВИД ОРДС. Механизм его известен. Это ингибитор лейкотриеновых рецепторов и заключается в подавлении LPS-Induced Acute Lung Inflammation and Human Neutrophil Activation
В мышиных моделях ОРДС было обнаружено, что монтелукаст эффективно ослаблял вызванное ЛПС воспаление легких в т.ч. нейтрофилов человека.
Кроме этого он способен уменьшать воспалительные процессы и в других органах мишенях, в частности печени
В случае монтелукаста ключевым фактором является доза.
Ожидать от стандартных доз в 10 мг выраженного эффекта, наверное не стоит, но монтелукаст очень безопасный препарат, несмотря на возникшую шумиху на этот счет в последнее время. Даже в дозы около 200 мг 22 недель подряд и даже 900 мг в течении недели не вызывали токсических проявлений.
Более высокие дозы препарата по противоспалительной активности могут приближатся к ГКС.
Имеется наблюдение с использованием монтелукаста у 6-ти месячной девочки в Таиланде при тяжелой тотальной 2-х сторонней пневмонией пневмонией осложненной ОРДС синдромом, которая безуспешно получала всю стандартную фармакологическую терапию и уже переведенную на ИВЛ.
Как средство отчаяния был применен монтелукаст в дозе 10 мг на кг веса!!!, в течении 7 дней, что привело к существенному улучшению уже на 2-й день и снятию пациентки с ИВЛ на 3-й.
Рассматривают применение в первый день до 60 мг.сутки с последующим снижением дозы.
Предложения по использованию этих преапаратов я уже ранее озвучивал, а сейчас решил более подробно изложить теорию вопроса для тех, кого это может коснуться.
