вебсайт биохакера

 

Сенолитики.

 

При старении развивается обширная группа возрастных заболеваний, которые  в последнее время рассматривается как разные проявления одного и того же связанного общим механизмом, болезненного процесса.

 

Стареющие или сенесцентные клетки рассматриваются как один из главных драйверов ведущих к старению , интоксикации и системному воспалению в организме. Они начинают появляться в возрасте 40 лет экспоненциально увеличиваясь в количестве к старости. Так же экспоненциально  возрастает с увеличением возраста и риск естественной смерти, а также возрастных заболеваний как болезнь Альцгеймера, атеросклероз, остеопороз итд .

 

Точный механизм  образования сенесцентных клеток  пока не понятен и сейчас рассматривается через призму molecular genetic centriolar theory.

После того totipotential зигота делится, образуется первая генерация клеток, дающие следующие поколения эмбриональных стволовых клеток.

Клетки вступают на путь дифференцировки путем  последовательного выключения/включения различных групп генов, что после определенного количества делений необратимо изменяет их морфологию.

Количество генераций клеток ограничено и по достижению лимита Хайфлика развивается необратимая остановка клеточного цикла.

У одних клеток развивается апоптоз, у части других не способных к дальнейшему делению клетки развивается  Senescence-associated secretory phenotype (SASP) или образно формируются "ЗОМБИ"-клетки.

 

Находясь в тканях они вызывают различные паракринные эффекты: системное воспаление, нарушающие структуру и функцию прилежащих тканей, блокада активации стволовых клеток, необходимых для замены утраченных клеток, способствуют фиброзу и возможно канцерогенным реакциям.

Предполагается, что счетчик делений клетки (мorphogenetic status ) находится в центриоле на митохондриальной и/или ядерной ДНК. Наиболее вероятной структурой для этого может выступать micro RNA или  олигопротеины в ее структуре.

 

Различные  факторы, как свободные радикалы, оксид азота могут повлиять на отделение micro RNA/oligo protein от структуры счетчика  и когда эти микромолекулы попадают в дочерние клетки, они способны "заражать" новые генерации клеток,  приводя к накоплению новых генераций сенесцентных клеток.

 

В опытах по трансплантации стареющих клеток молодым мышам было доказано, что относительно небольшого их количества достаточно, для того чтобы вызвать стойкую физическую дисфункцию и распространить клеточное старение на ткани хозяина.

У пожилых же реципиентов такой эффект вызывало трансплантация даже меньшего количества стареющих клеток,  одновременно сопровождаясь снижением выживаемости животных, подтверждая способность стареющих клеток сокращать здоровье и продолжительность жизни.

Кроме того у старых мышей развивались гораздо более серьезные физические нарушения, чем у молодых.  В течение следующего года у 17-месячных мышей, которым была проведена трансплантация стареющих клеток, риск смерти был в 5 раз выше.

 

Сравнительно недавно начали изучаться сенолитики - вещества, избирательно индуцирующие апоптоз стареющих клеток.

Исследования показали, что когда у старых мышей разрушаются стареющие клетки, они начинают выглядеть моложе, а функции их тела улучшаются.

 

Сенолитическим действием обладают кверцетин, физетин (флавоноиды, присутствующие во многих фруктах и ​​овощах), навитоклакс, A1331852 и A1155463 (ингибиторы семейства Bcl-2, способствующие выживанию), макролиды (азитромицин, рокситромицин) и др.

 

Более всего изученным является  метод частичной элиминации высокотоксичных сенесцетных клеток комбинацией дасатиниба+кверцетин, разработанных в клинике Мейо.

Дазатиниб (Sprycel) - ингибитор src-family tyrosine kinase и BCR-ABL kinase, одобрен с 1996 года для лечения лейкемии.

 

Имеется достаточно большой опыт его применения, накоплена информации  о его побочных эффектах.

 

Физетин и кверцетин - это натуральные флавиноиды, содержащиеся во фруктах и ​​овощах, продающиеся в виде пищевых добавок и считающиеся очень безопасными.

 

Дазатиниб снижал преимущественно жизнеспособность и гибель стареющих преадипоцитов человека (жировая ткань), но был менее эффективен против стареющих HUVEC (эндотелиальных клеток пупочной вены человека).

Кверцетин снижал жизнеспособность и вызывал гибель клеток HUVEC, но был менее эффективен относительно преадипоцитов. Комбинация D + Q избирательно убивала как преадипоциты так и эндотелиальные клетки.

Для уменьшения количества побочных эффектов используется стратегия интервального курсового воздействия (hit-and-run). Антивозрастное действие одного пятидневного курса коктейля у мышей длилось месяцами.

 

Сенолитический коктейль дазатиниб+кверцетин вызывает избирательное удаление стареющих клеток, облегчает физическую дисфункцию и увеличивает выживаемость у мышей с трансплантированными стареющими клетками.

 

Доклинические исследования, проведенные на мышах, показали, что сенолитики устраняя стареющие клетки, предотвращает или облегчает множество состояний, связанных с возрастом и старением, как слабость и возрастной остеопороз, потерю мышечной массы и радиационно-индуцированные повреждения, сердечно-сосудистую дисфункцию и кальцификацию, фиброз легких и стеатоз печени, метаболический синдром и диабет, деменция и катаракта.

Отмечались улучшение физических функций и увеличение продолжительности здоровья, снижение риска развития рака и продолжительности жизни до 36%.

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(19)30641-3/fulltext

https://prevention.cancer.gov/funding-and-grants/funded-grants/U01CA246510

 

В пяти долгосрочных исследованиях на мышах не было выявлено видимых вредных эффектов от длительного удаления стареющих клеток.

Сердечное старение - это потеря сердечных клеток и гипертрофия оставшихся клеток характеризовалось снижением толерантности к стрессу, необходимом для возникновения фатальной сердечной аритмии. Меньшая толерантность к стрессу проявлялась также усилением гипертрофии кардиомиоцитов в ответ на хронический не фатальный стресс.

Коктейль из дазатиниба и кверцетина (Pill-DQ), который давали старым мышам снижал экспрессию опухолевого супрессора MiR-128 и циклин-зависимого ингибитора киназы p27, увеличивал экспрессию SUZ12, циклина E и CDK2, способствуя пролиферации / повторному входу постнатальных / взрослых кардиомиоцитов, ослаблению фиброза, сопровождаясь улучшением сердечной функции и способствуя восстановлению сердца после инфаркта миокарда

Удаление стареющих клеток может улучшить фракцию выброса сердца, снизить резистентность сосудов, уменьшить частоту сердечно-сосудистых заболевания у пожилых людей. Был сделан вывод, что стареющие клетки являются ключевым фактором возрастного старения сердца.

Глобальное удаление стареющих клеток у мышей дикого типа с использованием D + Q in vivo активирует резидентные стволовые клетки сердца cardiac progenitor cells (CPC) и увеличивает количество небольших новых кардиомиоцитов.

 

В исследовании  Чайлдс, 2016 использовалась модель мышей, склонных к атеросклерозу, и комбинированный метод удаления стареющих клеток. Обнаружено, что стареющие клетки являются ключевыми драйверами на всех стадиях атеросклероза.

Стареющие клетки способствуют нестабильности бляшек, включая деградацию эластичных волокон и истончение фиброзной капсулы, увеличивя выработку металлопротеиназы (ММП), растворяющей коллаген, что приводит к разрыву бляшки с последующим кровотечением, образованием тромбов и окклюзией артерии, что проявляеся затем в виде «сердечного приступа». Курсовое лечение D + Q уменьшало количество стареющих клеток в медиальном слое аорты и уменьшал кальцификацию сосудов.

 

Одним из депо для стареющих клеток является жировая ткань. Так у мышей к 18 месяцам, что соответствует примерно 54 годам для человека, наблюдалось 8-кратное увеличение количества стареющих клеток в жировой ткани с 0,2% клеток до 1,6% клеток.

Относительно этого небольшого количества стареющих клеток было достаточно, чтобы изменить функцию жировых клеток, появлению возрастной липодистрофии с развитием инсулинорезистентности.

Клиренс D + Q стареющих клеток улучшает чувствительность к инсулину, ослабляет возрастную липодистрофию.

 

Накопление стареющих клеток в иммунной системе, рассматривается как одна из причин аутоиммунных заболеваний. Существует гипотеза, что разрушение стареющих клеток поможет в профилактике и лечении многих аутоиммунных заболеваний.

Поэтому проводятся попытки использования сенолитиков ( в данном случае физетина), например при аутоиммунном териоидите

 

Удаление стареющих клеток устраняет стареющие гемопоэтические стволовые или  мышечные стволовые клетки, будучи полезным для омоложения стволовых клеток.

В опытах на стареющих мышах продемонстрировано, что сенолитическая терапия уменьшает  интестинальную сенесцентность и воспаление, регулирует дисбиоз, изменяет специфическую сигнатуру микробиоты и предположительно в т.ч.  за этот счет улучшает здоровье 

Как известно остеохондроз, распространен среди пожилого населения и является основной причиной хронической боли в спине и инвалидности. https://www.researchsquare.com/article/rs-123815/v1

 

В модели остеоартрита на мышах клиренс стареющих хрящевых клеток ослаблял развитие артрита, уменьшал боль и увеличивал развитие хряща.

Комбинации препаратов дазатиниб и кверцетин (D + Q) предотвращала возрастное прогрессирование дегенерации диска, предотвращает возрастную потерю костной массы, улучшает микроархитектуру костей, увеличивает толщину кортикального слоя и прочность костей и снижает процент стареющих остеоцитов у мышей.

 

Стареющие клетки, по-видимому, также являются движущей силой нейровоспаления. Как известно нейрон - это очень узкоспециализированная клетка с очень долгой продолжительностью жизни и неспособностью делиться. Стареющий нейрон действует как зомби-клетка и   может превращать соседние здоровые нейроны, связанные с ней через синапсы, в другие стареющие нейроны.  Болезнь прогрессирует как цепная реакция. Выявлено, что сенолитическая терапия глиальных клеток предотвращает тау-зависимую патологию, снижение когнитивных функций, уменьшают количество стареющих клеток-предшественников олигодендроцитов, бета-амилоидных бляшек в гиппокампе, нейровоспаление и улучшают память и обучение.

 

Основной причиной эмфиземы является курение,  вызывающее образование стареющих клеток вызывая воспаление, привлекая макрофаги, секретирующие эластазу, приводя к разрушению альвеолярных стенок.

Устранение SASP клеток предотвратило индуцированную эластазой дисфункцию легких, зависимую от легочного воспаления.

Также обнаружено  увеличение маркеров стареющих клеток при идиопатическом фиброзе легких (IPF).  Клиренс стареющих клеток с помощью D + Q улучшает физическое состояние и физическое здоровье.

 

Имеются также данные по использованию в качестве сенолитика физетина, благодаря его влиянию на клетки MEF (эмбриональные фибробласты мыши) и HUVEC (эндотелиальные клетки пупочной вены человека), что позволяет  снизить SASP во всех тканях, CD3 T-клетки в периферической крови,  стареющих фиброцитов и факторов SASP: IL-6, IL-8, MCP-1 в жировой ткани, окислительный стресс в печени, при этом увеличив содержание глутатиона.

Все  это имеет большее влияние на  продолжительность жизни.

 

Предлагается либо замена кверцетина на физетин, либо дополнение комбинации дасатиниб+кверцтин физетином.

 

Стратегия удаления сенесцентных клеток для замедления  возрастных болезней и борьбе с старостью в целом перестает быть чисто теоретической. Появились первые результаты применения с оценкой положительных и возможных побочных эффектов у человека начиная от отдельных, но судя по всему уже довольно многочисленных self experimenter до небольших клинических исследований, демонстрирующих перспективность этого направления.