Геропротекторы

ссылка на статью 

The quest to slow ageing through drug discovery. Linda Partridge

https://yadi.sk/i/yAOKe5is5h2qlQ

 

В статье рассматриваются перспективные геропротекторы

на основании их способности увеличивать длительность жизни у животных моделях, влиянию на биомаркеры  старения у людей, имеют минимум побочных действий.

 

Рапамицин.

 

Рапамицин или рапалоги, которые я разбирал в теме "таблетка от старения», являются наиболее интересным  направлением направленным на замедление возрастных изменений, путем воздействие на mTOR сигнальный пут.

 

Рапамицин ингибирует mTORC1, центральный регулятор

физиологии клетки, объединяющий ростовые факторы, питание, стресс и др.,  влияющие на фосфорилирование многочисленных мишеней, модулирующих рост клеток, аутофагию, биогенез рибосом, синтез и обмен белков, липидов, нуклеотидов и глюкозы.

Следствием этого являются благоприятные эффекты в сердечно-сосудистой системе, на когнитивные процессы, возрастное снижение иммунитета, овариального резерва, поражение парадонта.

В опытах на животных было показано, что применение рапамицина продлевает жизнь, в т.ч. при применении в позднем возрасте и даже кратковременно, что может инициировать сходные процессы.

 

Рапамицин действуя одновременно и на mTORC2  может вызывать и  побочные эффекты, в частности ускоряет развитие катаркты, тестикулярную дегенерацию, хотя эти явления были замечены при применении у молодых животных.

 

Сенолитики.

 

Нормальные пролиферирующие летки,  вступившие в состояние стойкой остановки клеточного цикла, развивают т.н. SASP (Senescence-associated secretory phenotype), вследствии чего они  начинают продуцировать большое количество  NF- κB , IL-6, IL-8, активирующие клетки воспаления, что ремоделирует межклеточный матрикс, индуцируют апоптоз, фиброз и торможение функции соседних  клеток.

Сенесцентные клетки вовлечены в этиологию таких болезней как остеопороз, атеросклероз, стеатоз печени, идиопатический легочный фиброз, остеоартрит.

 

Сенолитики разного рода могут  образовываться в организме естественным путем или микробиомом в кишечнике, как например бутират,  которые активируют процессы аутофагии, митофагии и снижает уровень возрастного системного воспаления

 

Как сенолитики используют кверцетин с дазитинибом, физетин, в опытах на животных продемонстрировавшие эффективность, влияя на длительность жизни, а также на течение ряда связанных с сенесцентными клетками, заболеваний как легочный фиброз.

Сенолитическими свойствами обладают, например, макролиды (азитромицин, рокситромицин), сердечные гликозиды.

 

Метформин

 

Продемонстрировал снижение смертности на 18% у пациентов сахарным диабетом и имеются также обнадеживающие результаты у лиц без его наличия.

Рассматривается как миметик диеты с ограниченной калорийностью. Механизм действия связан с изменением соотношение АМФ/АТФ, что приводит к повышению уровеня  AMPКиназы, с последующими событиями,  митогормезису, влияет на микробиоту кишечника, чт приводит к снижению инсулинорезистентности, подавлению провоспалительных факторов как TNF, обладает сенолитическим эффектом.

 

 

Акарбоза

 

Ингибирует α- glucosidases, что снижает инсулинорезистентность, трансформирует состав микробиома с последующим  влиянием на метаболизм.

 

Аспирин и НПВП.

Активирует АМРК, ингибирует mTORC1 , IKKβ, Wnt/β- catenin, увеличивает продолжительность жизни у мужчин, снижает риск рака толстой кишки, уменьшает риск тромбоэмболических осложнений.

У ибупрофена обнаружили спосообность удлинять длительность жизни у низших организмов

 

Глицин

 

Акцептор метиловых групп, способствуя снижению уровня метионина. Как известно, ограничение потребления метионина связывают с удлинением жизни у модельных организмов.

 

 

Спермидин.

 

Полиамин который способен влиять на экспрессии генов, процессы аутофагии, повышает уровнь тиолов, что снижает уровень оксидативного стресса.

Замечено, что с возрастом уровень спермидина снижается и недостаток его в диете ассоциациируется с увреличением смертности.

 

NAD+ усилители

 

NAD+ -это коэнзим, который катализирует клеточный метаболизм путем активации восстановительных реакций, конвентируясь в NADH.

Повышенная активность сиртуинов позволяет увеличить продолжительность жизни. В природе активность сиртуинов зависит от окисленного никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). Организмы используют NAD+ в качестве акцептора электронов в окислительно-восстановительных реакциях.  Высокие концентрации NAD+ являются сигналом нехватки энергии. 

В старом же организме концентрация NAD+ в клетках сильно снижена по сравнению с молодым. Это совпадает с низкой активностью сиртуинов в старом организме. Показано, что мыши, которые получили NAD+ в пищу на последних неделях жизни, 

живут на пять процентов дольше. 

Это делает NAD+ потенциальным лекарством от старости.

Прекурсоры (nicotinamide riboside и nicotinamide mononucleotide (NMN) повышают уровень NAD+ в крови, что может способствовать увеличению продолжительности жизни и работоспособности у экспериментальных животных.

 

Литий.

Литий индуцирует аутофагию у млекопитающих.

.

 

Переливание крови

Факторы, содержащиеся в крови, как, например, growth differentiation factor 11 (GDF11), металлопротеазы, фактор адгезии VCAM1 смягчают снижение когнитивных функций, улучшают синаптическую пластичность, что в т. ч. подтверждено  в РКИ при болези Альцгеймера.

 

 

 

МИКРОБИОМ

 

Метаболиты микроорганизмов содержащиеся в кишечнике способны влиять на многие биологические процессы в макроорганизме хозяина, вплоть до того, что в опыте с пересадкой микробиома от молодой рыбки  killifish старой, обнаружены улучшение ее фунциональных способностей и удлинение длительности жизни.

 

Глюкозамин

 

Долгое время известный как хондропротектр в т.ч. обладает противовоспалительным действием, ингибируя mTOR, стимулируя аутофагию, действуя как антиоксидант конвертируясь в N- acetylglucosamine.

 

 

17α- (E2 -эстрадиол)

Лишен феминизирующей активности, улучшает метаболизм, иммитируя действие диеты с ограничением калорийности, что снижает ассоциированное с возрастом воспаление.

 

 

Потенциальные геропротекторы, не подтвердившие способность продлевать жизнь

 

• Curcumin, рыбий жир, Green tea extract, инулин, метиленовый синий, ресвератрол, симвастатин, урсодезоксихолиевая кислота и др.