Старение - системный процесс трансформации нашего организма с течением времени, состоящий из процессов постепенной био-деградации и процессов ей противодействующих.

Этот процесс условно можно разделить

-на плавный физиологический процесс т.н. здорового угасания,

-и вторичный, ускоренный, по причине разного рода генетических или другого рода поломок, приводящий к появлению болезней отдельных систем или органов. 

Борьба со старением состоит из борьбы с этими отдельными поломками, которым традиционно занимается медицина, так и попытке системному противодействию естественному ходу событий.

Условно выделяют ряд главных направлений в процессах старения сгруппированные в 3 группы и которые изображены на рисунке.

Моя оригинальная "сырая" углубленная версия статьи размещена на яндекс

https://yadi.sk/i/KP7clUCjVMLXDA

 

 

 

1. Собственно повреждающие процессы-триггеры, разрушительные события которых постепенно накапливаются со временем, к которым относят:

-нестабильность генома;

-укорочение теломер;

-эпигенетические модификации;

нарушение протеостаза.

 

2. Процессы противодействующие повреждениям, которые будучи  сначала полезными, со временем переходят в свою противоположность, вызывают ухудшение функций организма и способствуют прогрессированию старения:

-нарушение чувствительности к нутриентам;

-митохондриальные дисфункции;

-старение клеток.

 

3. Признаки, возникающие после накопления повреждений, которые не могут быть компенсированы гомеостатическими механизмами в тканях, что приводит к:

истощению тканевых стволовых клеток

нарушением межклеточным взаимодействий.

 

Все эти процессы очень взаимосвязаны и переплетены, вырастают и закачиваются один в другом,так что часто трудно различить причину и следствие.

 

Геномная нестабильность

 

Одним из признанных факторов старения является накопление генетических повреждений ДНК, ядерной и митохондриальной на протяжении всей жизни. Сюда включают ошибки репликации ДНК, спонтанные гидролитические реакции и активные формы кислорода (ROS), приводящие к точечным мутациям, транслокациям, укорочению теломер, дефекты ядерной архитектуры итд, ,что приводит к дисфункциям, которые, если их не устранить апоптозом или старением, могут поставить под угрозу гомеостаз организма.

 

Существует множество доказательств того, что геномное повреждение провоцирует старение, и поэтому усилением механизмов восстановления ядерной ДНК гипотетически возможно задержать старение.

 

Укорочение теломер

 

Хромосомные области, такие как теломеры, особенно чувствительны к возрастным изменениям.Когда длина теломер уменьшается ниже определенного критического порога, клетка начинает стареть. Истощением теломер объясняют так называемое репликативное старение или предел Хейфлика, поэтому длина теломер может служить биологическими часами для определения продолжительности жизни человека. Фермент теломераза противодействует укорочению теломер, но большинство соматических клеток млекопитающих ее не экспрессируют, что приводят к их прогрессирующему их укорочению.

 

Различные факторы образа жизни влияют на длину теломер (курение, вес тела, физические упражнение, возраст, стрессы и социально-экономический статус). Пол же не оказывает существенного влияния на укорочение теломер. Эксперименты по восстановлению работы теломераз и длины теломер уже проводятся на людях.

 

Эпигенетические модификации

 

Существует множество доказательств того, что старение сопровождается эпигенетическими изменениями и манипулирование эпигеномом обещает улучшение возможностей контроля возрастных патологий и увеличение продолжительности здоровой жизни.

 

Ферментативные системы, обеспечивающие метилирование ДНК, посттрансляционную модификацию гистонов и ремоделировании хроматина  влияют на функционирование ДНК и могут напрямую влиять на длину теломер.

В отличие от мутаций ДНК, эпигенетические изменения являются - по крайней мере, теоретически - обратимыми, что открывает возможности для разработки новых а методов лечения.

Восстановление физиологического ацетилирования гистонов можно улучшить фенотип преждевременного старения и предположительно способствовать долголетию.

 

Нарушения протеостаза

 

Протеостаз включает механизмы стабилизации правильно свернутых белков, например, шаперонами (семейство белков теплового шока) и механизмы деградации белков протеасомами или лизосомами в случае дефектов. Он  изменяется со старением, приводя к хронической экспрессии развернутых, неправильно свернутых или агрегированных белков, что способствует развитию некоторых возрастных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.

 

Механизм аутофагия также способствует исправлению накопленных дефектов протеоостаза,  который можно использоваться в борьбе со старением путем периодического голодания, использования химических индукторов макроаутофагии.

К ним относятся ингибитор mTOR рапамицин и спермидин, который в отличие от рапамицина, не имеет иммунодепрессивных побочных эффектов, а также полиненасыщенные жирные кислоты ω-6, которые увеличивали  продолжительность жизни животных в эксперименте.

Добавление в пищу полиаминов, содержащих спермидин, или поддержание кишечной флоры, продуцирующей полиамины, также увеличивает продолжительность жизни у мышей

 

Митохондриальная дисфункция

 

По мере старения клеток эффективность работы дыхательной цепи снижается: увеличивается «утечка» электронов, а образование АТФ уменьшается. Митохондриальная теория старения предполагает, что прогрессирующая митохондриальная дисфункция, возникающая при старении, приводит к увеличению продукции активных форм кислорода (АФК) или ROS, что вызывает дальнейшее разрушение митохондрий и глобальное повреждение клеток и мутаций митохондриальной ДНК, что наряду с истощением антиоксидантной защиты (например, GSH) приводит к дисфункции митохондрий и апоптозу.

 

Циркадные часы клеток посредством NAMPT и NAD+-зависимой деацетилазы SIRT3 прямо контролируют старение митохондрий. Метаболизм тесно связан с циркадными процессами в организме.

 

Тренировки на выносливость и интермитирующее голодание могут устранять митохондриальную дегенерацию, что приводить к улучшению здоровья, благодаря индукции аутофагии и которая может замедлять старение.

 

Нарушение чувствительности к нутриентам

 

Существует система из огромного количества рецепторов для детекции разного рода макро- и микронутриентов (глюкозы и липидов и аминокислот итд), начиная с полости рта, интестинальных рецепторов, на поверхности и внутри клеток, действующие напрямую или через систему вторичных мессенджеров и запускающие биологические реакции.

 

При обилии еды, нутриент-чувствительные пути включают процессы анаболизма и хранения, а при дефиците, катаболизм и мобилизацию внутренних ресурсов посредством аутофагии.

 

При метаболических болезнях человека наступает десрегуляция нутриент-чувствительных путей, снижение их чувствительности с последующими расстройством метаболизма и канцерогенеза.

 

Имеется большое количество сигнальных путей относящихся к старению, но наиболее часто упоминаются следующие:

 

-инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) (IIS)

-mTOR

-с участием Сиртуинов

-AMP киназы (AMPK)

 

Замечено что уровни GH и IGF-1 снижаются при нормальном старении, являясь общей характеристикой как физиологического, так и ускоренного старения,

Как это ни парадоксально, но искусственное снижение IIS значительно увеличивает продолжительность жизни.

 

Эти противоречивые наблюдения могут быть учтены в объединяющей модели, согласно которой подавление IIS отражает защитный ответ, направленный на минимизацию роста и метаболизма клеток в контексте системного повреждения.

 

Киназа mTOR являетсся частью двух мультипротеиновых комплексов, mTORC1 и mTORC2, регулирующие практически все аспекты анаболического метаболизма протеинов, липидов  и глюкозы.

Различные факторы роста и избыток аминокислот, особенно лейцина активизируют mTORC1. Замечено, что подавление активности mTORC1 и лечение рапамицином (ингибитором mTOR) увеличивает продолжительность жизни у животных.

 

Интенсивная трофическая и анаболическая активность, сигнализируемая через пути IIS и/или mTORC1, является основным ускорителем старения.

 

Несмотря на то что ингибирование активности TOR оказывает благотворное влияние при старении, оно также имеет нежелательные побочные эффекты, такие как нарушение заживления ран, резистентность к инсулину, катаракта и дегенерация яичек у мышей.

 

 

Сигнальные пути, которые определяет низкоэнергетические состояния:

 

-AMPK, выявляющий высокие уровни AMP;

-сиртуины, обнаруживающие высокие уровни NAD +

 

Белок AMPK действует как метаболический сенсор, который наряду с сиртуинами контролирует энергетический гомеостаз и стрессоустойчивость.

Активация AMPK противодействует процессам, связанным со старением, как митохондриальная дисфункция, дефектная аутофагия и нарушение метаболизма.

Гены SIRT и семейство сиртуинов NAD-зависимых протеин-деацетилаз и АДФ-рибозилтрансфераз также широко изучалось в качестве потенциальных антивозрастных факторов.

Механизмы, вовлеченные в полезные эффекты сиртуинов, являются сложными и взаимосвязанными, от улучшенной геномной стабильности до повышенной метаболической эффективности и могут противодействовать старению.

 

Обнаружена зависимость физиологических функций, метаболизма, работы митохондрий, канцерогенеза, воспаления, иммунитета с циркадными ритмами, регулируемыми эндогенными молекулярными осцилляторами, называемыми циркадными часами (Circadian oscillators/clocks). Циркадные часы в периферических клетках синхронизированы с СКН изменением освещенности и температуры тела, гуморальными сигналами.

 

Основной механизм молекулярных часов состоит из транскрипционно и трансляционно регулируемых систем обратной связи.

Цикл экспрессии тактовых генов составляет приблизительно 24 часа. Продукция инсулина, инсулинорезистентность, продукция кортизола, глюкона, соматотропина, адреналина, и других в т.ч. пищевых гормонов подвержены циркадным колебаниям.

 

Нарушение нормальной работы CLOCK/BAML1 механизма, приводят к повышению риска ожирения, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, дислипидемии.

 

Ночные смены, избегание завтрака, недосыпание влияет на развитие метаболического синдрома и диабета 2 типа, снижает уровень лептина в крови, а также опосредовано, усиливая провоспалительные потенциалы.

Богатая жирами диета или утренний завтрак тоже способны влиять на циркадную цикличность экспрессии генов. 

Предполагается связь метаболического синдрома, диабета и депрессии с дисрегуляцией циркадного механизма CLOCK поэтому манипуляции со светом используют для лечения депрессии,

 

Яркий свет и мелатонин, два основных циркадных синхронизатора, усиливающие ритмы способны улучшать когнитивные функции и настроение у пожилых людей.

 

Измененная межклеточная связь

 

Cтарение приводит к нарушениям межклеточных взаимодействий и нейро-гормональной передачи сигналов, что приводит к системным воспалительным реакциям, причем при чем страдает иммунологический надзор за воспалением.

 

Это ухудшает межклеточную передачу сигналов в системах:

 

-адренергической сигнализации,

-ренин-ангиотензиновая системе,

-инсулин-IGF сигнализации.

По мере старения клетки начинает преобладать

-повышенная секреция провоспалительных цитокинов:

-нарушение процессов аутофагии,

-ингибирование функции эпидермальных стволовых клеток,

-повышенние продукция IL-1, фактора некроза опухоли и интерферонов,

-эскалациятранскрипционного фактора NF-κB.

 

приводящих к воспалительно-дегенеративным изменениям и повреждениям тканей, которые  имеют большое значение в развитии таких болезней как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение, к нарушению функции гипоталамуса и снижению продукции гонадотропин-рилизинг-гормонов (GnRH) нейронами и в свою очередь к остеопорозу, мышечной слабости, саркопении, атрофии кожи и снижению нейрогенеза.

Наряду с ростом провоспалительных реакций одновременно снижается надзорная способность иммунной системы (Immunosenescence) по эффективной очистке организма от вредных микроорганизмов и в распознавании и устранении стареющих или злокачественных клеток.

 

Стареющие клетки могут индуцировать старение в соседних с ними клетках, посредством передачи как паракринных сигналов через межклеточные щели, так и изменением общих адаптивных реакций.

 

Но оказалось, что возможен и обратный процесс, когда усилия по увеличению продолжительности жизни, направленное на одну отдельную ткань, могут замедлять процесс старения в других тканях.

 

В связи с этим имеют перспективы стратегии омоложения:

-основанные на использовании переносимых кровью системных факторов, что было выявлено в экспериментах с парабиозом, с определенными оговорками таковыми можно рассматривать использование действия различных пептидных препаратов в тч актовегина, последние РКИ с которым подтвердили возможность клинического эффекта;

-долгосрочное введение противовоспалительных средств, таких как аспирин или ибупрофен;

-попытки снизить экспрессию провоспалительных генов с помощью сиртуинов;

-манипулирование кишечной бактериальной экосистемой человеческого тела с целью влияния на функции иммунной системы хозяина с последующим системными метаболическими эффектами.

 

Клеточное старение

 

Клеточное старение определяют как стабильную остановку клеточного цикла в сочетании со стереотипными фенотипическими изменениями. Явление было описано более 50 лет назад и названо пределом Хайфлика.

Стареющие клетки выделяют большое количество провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ, IL6, TNF α, интерлейкина-8 и проявляют аномальную секрецию факторов роста, что может напрямую влиять на ось GH-IGF1 и инсулинорезистентность.

 

Выделяют т.н. SASP ‘senescence-associated secretory phenotype’ клеток - «секреторный фенотип, ассоциированный со старением», который может способствовать старению соседних клеток, изменяя поведение окружающих клеток, клеточные дисфункции, нарушая регуляции внеклеточного матрикса, уменьшая пролиферативные качества клеток, что может рассматриваться как полезный компенсаторный ответ, направленный на предотвращение размножения поврежденных клеток и его последствий для старения и рака.

 

Возможно старение является полезным компенсаторным ответом, который способствует освобождению тканей от поврежденных и потенциально онкогенных клеток.

 

У пожилых организмов эта система обмена может стать неэффективной или исчерпать регенеративную способность клеток-предшественников, что в конечном итоге приводит к накоплению стареющих клеток, которые и могут усугубить повреждение и способствовать старению.

 

Паракринные функции стареющих клеток наиболее заметны в стволовых клетках, где постоянная задержка роста способствует общему снижению регенеративного потенциала ткани, но что оказывается полезным в торможении пролиферации клеток при формировании рубца или канцерогенезе.

 

Исчерпание стволовых клеток

 

Истощение пула стволовых клеток вызвано множеством разнообразных процессов, таких как укорочение теломер, нарушение регуляции метаболической передачи сигналов, онкогенное повреждение соматического генома и других факторов, что приводит к анемии, миелодисплазии, остеопорозу саркопении, ухудшению функций кишечника.

Нестабильность генома и повреждение ДНК приводят к измененной дифференцировке стволовых клеток, невозможности обеспечивать оптимальную замену здоровых клеток и в конечном итоге к снижению продолжительности жизни.

 

Дисфункция стволовых клеток ведет к нарушениям в иммунном контроле провоспалительной среды, что еще больше нарушает функцию стволовых клеток завершаясьв конечном итоге ускоренным развитием фенотипа старения.

 

С цитогенетической точки зрения имеется тонкий баланс между протоонкогенами (ИМТ 1 и Wnt / β-катенин) и генами-супрессорами опухолей (INK4, ARF, AIMP3 / p18), каждый из которых толкает кривую роста в противоположных направлениях.

Старение можно рассматривать как нарушение этого тонкого баланса, регулирующего альтернативные клеточные состояния.

 

Трансплантация стволовых клеток, полученных из мышц, от молодых мышей прогероидным мышам продлевает продолжительность жизни и улучшает дегенеративные изменения этих животных, что позволяет предположить, что их терапевтическая польза может быть связана с системными эффектами, вызванными секретируемыми факторами.

 

Дисрегуляция межклеточного матрикса (extracellular matrix -ECM)

 

Внеклеточный матрикс (ECM) отвечает за физическое поддержание всех клеток. Известно, что он играет роль в многочисленных клеточных процессах, включая пролиферацию клеток, дифференцировку и миграцию.

ЕСМ можно определить как неклеточный компонент тканей, который сравнивают с «клеем», связывающим клетки вместе в соединительной ткани, где он является основным компонентом ткани.

Состав ECM:

-Коллаген является наиболее распространенным белком в организме, обеспечивая структуру, играет роль в других клеточных процессах, таких как адгезия и миграция и является широко распространен во всех тканях. Коллаген вырабатывается не только фибробластами, но и эндотелиальными клетками и эпителиальными клетками.

 

-Эластин является другим структурным белком, его роль тесно связана с коллагеном. Он обеспечивает тканям способность восстанавливаться после непрерывного растяжения.

-Фибронектин изучен в меньшей степени, чем коллаген; он расположен в базальной мембране ECM, и играет ключевую роль в клеточной адгезии.

 

-Интегрин α 5 β 1 является основным рецептором, вовлеченным в процесс сборки матрицы фибронектина.

 

-Ламинины - это еще один тип гликопротеина с тримерной структурой. Они участвуют в клеточной адгезии, экспрессируемой различными типами тканей, включая мышечные и эпителиальные клетки, а также в таких тканях, таких как нервы и кровеносные сосуды.

 

Факторы роста (GFs) которые важны для развития и дифференциации других типов тканей. Например, VEGF стимулирует образование кровеносных сосудов, а нервный GF участвует в росте нейронов.

Матричные металлопротеазы (ММР) являются ключевой группой протеазных ферментов, участвующих в распаде ЕСМ. Идентифицированы десятки видов MMPs. Цитокины, такие как TNF-α, IL-1 и TGF-β, могут напрямую модулировать экспрессию MMP и ферментативную активность.

 

Различные компоненты ECM организованы в узнаваемую трехмерную (3D) структуру, которая может быть разделена на две основные формы: базальная мембрана и интерстициальный матрикс.

Каждая ткань в организме имеет свой собственный ECM, который отличается как составом, так топографическими особенностями. ECM признан активной средой, в которой постоянно происходят изменения в составе и структуре в ответ на действия окружающих клеток.

Свойства ECM позволяют ему прямо и косвенно влиять на то, как клетки взаимодействуют с окружающей средой через различные сигнальные пути и приводит к тому, что сигнальные пути запускаются в ответ на механическое напряжение.

Цитоскелет состоит из различных микрофиламентов и микротрубочек. Клетки, подвергаясь возрастным изменениям, теряют способность связываться с ЕСМ, что приводит изменениям в базальной мембране. Связанное со старением уменьшение количества коллагена в тканях приводит к ослаблению «целостности и прочности ткани».

К тому же большая жесткость, наблюдаемая в стареющей ткани, приводит к нарушению биомеханических свойств и «нарушает организацию и функционирование ECM», структура которого становится все менее организованным, более рыхлой и фрагментированной.