Миметики физической нагрузки (тренировка в таблетке).

 

Альфред де Мюссе, как то сказал: «Физические упражнения могут заменить множество лекарств, но ни одно лекарство в мире не может заменить физические упражнения».

Он конечно же прав, но сейчас уже есть варианты.

 

Современный сидячий образ жизни, отсутствие ежедневных физических упражнений приводит к тому, что в мире развивается глобальная эпидемия ожирения и болезней с ним связанных, таких как ожирение, диабет 2 типа, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания.

Физические упражнения остаются общепризнанной мерой, как по поддержанию хорошего самочувствия, так и для предотвращения или смягчения метаболических заболеваний. Эффективность же физической нагрузки в этом в некоторых случаях даже превосходящят лекарственные  препараты.

 

Даже 15 минут нагрузки средней или высокой интенсивности в день снижает общую смертность на 22 процента. А пожилые люди тренирующиеся более 30 минут в день 5 раз в неделю имееют снижение смертности на 35 процентов в течении предстоящих 7-10 лет.

Хотя, как известно, довольно трудно убедить людей меньше есть и больше тренироваться. Поэтому фармакологическое вмешательство, если оно возможно, может рассматриваться как потенциальное терапевтическое оружие.

 

Разработаны или разработатываются препараты, которые способны иммитировать действие физической нагрузки, включая ее благоприятное действие на метаболизм, улучшение  адаптации и контроль болезней. Механизм действия препаратов основан на знании и использовании механизмов, которые имеют место при физической нагрузке. Тренировки на выносливость усиливают потребление кислорода, улучшение аэробной способности, митохондриальный биогенез, васкуляризацию за счет активации сигнальных путей, имеющих отношение к энергетическому метаболизму AMPK-SIRT1-PGC-1.

 

Привожу дословный перевод механизма.

 

АМПК является основным регулятором клеточного метаболизма. Это гетеротримерная Ser/Thr киназа, образованная тремя различными субъединицами: α- субъединица отвечает за каталитическую активность, β и γ являются регуляторными субъединицами. AMPK реагирует на клеточное соотношение ATP: AMP, которое значительно уменьшается при потреблении ATP во время сокращения мышц. Увеличение концентрации AMP приводит к образованию комплекса AMP-AMPK на γ- субъединице, которая активирует каталитическую α- субъединицу AMPK [ 15 ]. 

Более того, как только AMP связывает AMPK, комплекс усиливается сродство с AMPK-киназой Liver Kinase B1 (LKB1), и которая, в свою очередь, фосфорилирует Thr172, значительно увеличивая каталитическую активность AMPK [ 16 ]. Комплекс AMP-AMPK предотвращает дефосфорилирование Thr172, поддерживая киназу в активной форме.

В скелетных мышцах активация SIRT1 имеет решающее значение для последующей активации AMPK путем стимулирования деацетилирования AMPK-киназы (LKB1), которая, в свою очередь, активирует AMPK [ 20 ]. 

Интересно, что SIRT1 действует как метаболический сенсор через изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного состояния. 

Повышение клеточного уровня NAD + активирует SIRT1 и способствует активности PGC- 1α , играя важную роль в биогенезе митохондрий [ 21 ]. SIRT1 и PGC-1 α образуют комплекс.  В этой форме NAD + управляемое деацетилирование с помощью SIRT1 активирует PGC-1 α, способствуя его специфической активности в качестве транскрипционного фактора в отношении генов, связанных с метаболизмом митохондриальной дыхательной и жирной кислот

Упражнения на выносливость активируют PGC-1 α путем стимуляции P38 MAPK в скелетных мышцах, а активированный PGC-1 α усиливает митохондриальный биогенез.  PGC-1 α является важнейшим ко-активатором огромного количества нижестоящих транскрипционных факторов, вовлеченных в окисление жирных кислот и митохондриальный биогенез, что в конечном итоге повышает частоту дыхания клеток. 

PGC-1 α играет важную роль в ангиогенезе, митохондриальном биогенезе и трансформациям мышечных волокон во время тренировок.

 

Примечание

 

Разные типы мышечных волокон используют разные пути получения энергии:

 

       -быстрые, использующие энергию гликолиза, 

       -быстрые, использующие энергию жирных кислот,

       -медленные, использующие энергию жирных кислот (при тренировке на выносливость увеличивается количество     волокон, использующих энергию жирных ксилот, что приводит к более активной мобилизации жировых депо).

 

Роль PPAR δ в скелетных мышцах широко изучалась и, как известно, влияет на митохондриальный биогенез, липидный обмен и окислительные процессы, медленную / быструю регуляцию сокращающихся волокон, снижение веса, нарушение глюконеогенеза печени и регуляцию воспалительных процессов. 

Большинство миметиков упражнений также увеличивают окисление жирных кислот и сдвигают метаболизм так, чтобы в качестве источника энергии использовались  жирные кислоты, а не жизненно важные углеводы, приводя к улучшению выносливости. 

 

AMPK Активаторы: 

 

AICAR (практически, аналог АМФ, и зарегестрированный FDA препарат) прямо активизирует AMPK; увеличивает ангиогенез и васкуляризацию, индуцируя экспрессию VEGFa через независимые, альтернативные и до сих пор неясные механизмы; способствует потреблению жира в печени и ингибирует липогенез, а также снижает уровень циркулирующих триглицеридов и кровяное давление;  может снижать гипергликемию и улучшать толерантность к глюкозе у мышей с диабетом с ожирением инсулиннезависимым способом;  снижает сосудистое воспаление, уровни провоспалительных цитокинов и, в т.ч., уменьшая воспаление в дыхательных путях.

 

Преимущественно используется в клинической практике в инфузиях и высоких дозах, тем не менее  при низкой  пероральной биодоступности айкар реально обладает энергезирующими  и жиросгигающими свойствами, при этом обладая гиполипидогенными свойствами, а также теоретическим антиканцерогенным эффектом, малотоксичен: дозы AICAR у мышей в опытах для улучшения пространственной памяти и увеличении нейрогенеза достигали  500 мг/кг. 

 

Метформин - хорошо известный препарат, основной мишенью которого в клетках является митохондриальная дыхательная цепь. Снижая концентрацию АТФ в пользу AMP активирует AMPK (и, по-видимому, за счет этого субъективно не ощущается прироста энергии, вызывает значительную потерю веса, подобно упражнениям, частично, в т.ч. за счет анорексигенного эффекта, снижая экспрессию гена гипоталамического нейропептида Y (NPY), в т.ч. посредством регуляции AMPK;может снижать у пациентов с диабетом и ожирением артериальное давление, ЧСС, риск сердечно-сосудистых заболеваний при снижении индекса массы тела, общего холестерина, уровней ЛПВП и ЛПВП, а также уровня глюкозы в крови; оказывает нейропротекторное действие при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона; снижает заболеваемость раком. 

 

PPARδ Лиганды

 

GW501516 - селективный агонист PPAR δ. Широко использовался спортсменами на соревнованиях, что привело к его запрету как допинг.

Под названием кардарин доступен и продолжает ипользоваться спортсменами для жиросжигания:

имеет синергетический эффект с физическими нагрузками, например, у бегунов улучшил выносливость на 70%; усиливает митохондриальное окисление жирных кислот и метаболизм жиров в скелетных мышцах; предотвращает высвобождение IL-6, влияя на активность NF-kB как в клетках скелетных мышцах. Хотя обнаружение его канцерогенных свойств в доклинических исследованиях на животных привело к отказу от GW501516, тем не менее, в настоящее время разрабатываются новые поколения лигандов PPARδ.

 

Активаторы SIRT.

 

Ресвератрол - активирует PGC-1 alpha через  SIRT1-AMPK, повышает активность и экспрессию эндотелиального фермента NOS (eNOS), увеличивая биодоступность NO, и способствуя развитию эндотелиальной сосудистой сети; xотя ресвератрол не способен улучшить мышечную силу и выносливость у здоровых пожилых мужчин и служить заменой упражнений, тем не менее он подходит для повышения работоспособности при выпонении физических упражнений. Ресвератрол является природным (хотя и слабым) соединением, улучшая выносливость, не фигурирует в списке запрещенных, из-за его присутствия в пище.

Использовались дозы ресвератрола до 250 мг / день.

 

Лиганды внутриядерных рецепторов REV-ERBα

 

SR9009 и SR9011 играют важную роль в регуляции циркадного ритма и энергетического обмена. 

Большинство метаболических генов в мышцах являются циркадными и зависят от REV-ERB, и хотя REV-ERBα не регулирует непосредственно митохондриальные гены, они могут индуцировать их экспрессию опосредованно через путь AMPK-SIRT1-PGC1α. 

Такой эффект делает REV-ERBα идеальным кандидатом для разработки миметиков упражнений. 

In vivo SR9009 или SR9011 имитируют физические упражнения и увеличивают митохондриальный биогенез, метаболизм жирных кислот и повышают выносливость. SR9009 присутствует на интернет рынке спортивного питания под названием реверол. 

 

ERRγ (Estrogen-related receptor gamma (ERR-gamma) лиганды

 

ERRγ является еще одной многообещающей мишенью для миметиков упражнений из-за прямой регуляции митохондриальных окислительных генов. Однако эффект агонистов ERRγ in vivo, еще предстоит определить.

 

Натуральные продукты

 

Эпикатехин (компонент какао, зеленого и белого чаев) в сочетании с упражнениями вызывал увеличение васкуляризации и митохондриального биогенеза в мышцах мыши, улучшая толерантность к усталости, вызванную физическими упражнениями. 

В РКИ у людей пожилого возраста, ведущих сидячий образ жизни, подтвержден эффект активизации пути AMPK-SIRT1-PGC-1 α в скелетных мышцах. Кроме того в исследованиях у больных сахарным диабетом с миопатиями улучшал маркеры роста и дифференцировки мышц, 

 

Наиболее известные миметики упражнений, GW501516 и AICAR, широко использовались спортсменами, в результате чего Всемирное антидопинговое агентство включило их в список запрещенных субстратов. Хотя, как известно, в этот список включили и мельдоний и еще очень много каких лекарств. 

 

AMPK агонисты способствуют торможению mTOR сигнального пути, опосредовано влияя на процессы пролиферации, канцерогенеза. Кроме этого mTOR сигнальный путь, является еще и одним из важнейших факторов учавствующий в механизмах развития (о нем вреоятно позже).

 

Миметики упражнений дали надежду на возможный успех в борьбе с глобальной эпидемией ожирения и заболеваний, с нею связанных. 

 

Несмотря на то, что механизм действия не полностью расшифрован, они приводят к увеличению расхода энергии и позволяют сжигать калории без физических упражнений. Этот «класс» лекарств обладает способностью защищать от ожирения и повышать чувствительность к инсулину, одновременно решая две основные проблемы со здоровьем технологически развитого обществ.

 

Миметики упражнений возможно индуцируют секрецию мышцами факторов (миокинов), которые выделяются в кровоток во время и после упражнений и вызывающие системные эффекты. 

 

Например было обнаружено, что AICAR улучшает когнитивные функции и координацию движений, а AICAR и GW501516 способствуют нейрогенезу гиппокампа и пространственной памяти, и поскольку они не преодолевают гематоэнцефалический барьер, это позволяет предположить, что их эффекты на мозг могут быть опосредованы какими-то мышечными секретируемыми факторами.

 

Большинство из описанных миметиков были протестированы в основном на животных моделях, в том числе комбинации препаратов, но влияние на митохондриальный биогенез и окислительный метаболизм, явно сохраняется у людей.  Доступность  миметиков  физических упражнений различная, от их приобретения в аптеке, как метформин, так и в интернете, как ресвератрол, AICAR, GW501516.

 

О  безопасности

Многие активаторы AMPK напрямую ингибируют выработку митохондриальной АТФ, что приводит к дефициту энергии, что при отсутствии четких дозировок, может вызвать лактоацидоз или отрицательно повлиять на ткани с высокой энергетической потребностью, как сердце или истощив резервы индуцировать компенсирующие системы и получить обратный результат.

Chronic Activation of g2 AMPK Induces Obesity and Reduces b Cell Function

 

Если обратили внимание на механизм действия мимметиков физической нагруки, стимуляция АМРК сигнального пути, то  он во многом совпадает с механизмами действия диеты ограничением калорийности пищи, включением аутофагию и в конечном итоге совпадает с технологиями использующиеся для замедления старения. Два в одном).

 

Эти  препараты также входят и в группу так называемых иммитаторов диеты с ограничеснием калорийности (calorie restriction diet mimetics). Но энергезирующие эффекты у реверола, айкара и кардарина существеннее других.

 

При использовании миметиков физнагрузки, как и любого другого, предварительно разумно выяснить индивидуальную переносимость и оттитровать дозу, что, впрочем, само собой разумеется.

Кроме этих существует большое количество веществ в механизмах которых прослеживается влияние на АМРК-сигнальный путь, их перечень  продолжает расширяться и эффекты многих привычно применяемых лекарств могут реализоваться и через этот аспект.

 

Эффекты calorie restriction diet mimetics могут опосредоваться и другими путями, как у например, глюкозамина. Как оказывется он тоже способен индуцировать аутофагию за счет mTOR независимого механизма, за счет ингибирования  N-связанного гликозилирования, что позволяет ему проявлять противоопухолевый эффект.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4057579/, https://www.nature.com/articles/s41598-018-20349-6 

 

Кроме того подавляя воспалительные факторы, как COX-2, MCP-1, экспрессию ICAM-1, IL-1β и оказывается эффективным при воспалительных заболеввниях кишечника, атеросклерозе.

 

Относительно фармакотерапии «тренировка в таблетке» можно сказать, что ничто не может полностью заменить преимущества физических упражнений, но имитаторы упражнений, тем не менее, могут предложить некоторые возможности людям, не имеющим, или не способным по каким-то причинам, поддерживать адекватный уровень физической нагрузки. 

 

Некоторые доп. источники:

https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(16)30554-X.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5928571/

https://jme.bioscientifica.com/view/journals/jme/57/1/R49.xml 

https://content.iospress.com/articles/brain-plasticity/bpl160043 

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0045699