вебсайт биохакера
Миметики физической нагрузки - 3 . (SR9009) (реверол)
(личный опыт применения, 1.5 года)
Прошло 1.5 года, промежуточный отчет.
Из миметиков физической нагрузки я остановился в конечном итоге на ревероле (SR9009) - агонисте REV-ERBs рецепторов. Не в последнюю очередь, по причинам изложенным ниже.
Еще раз кратко о механизмах действия:
Ядерные рецепторы REV-ERBs (REV-ERBα and β) выполняют функцию супрессора транскрипции комплекса CLOCK/BMAL1, подавляя экспрессию REV-ERB target genes, включая G6Pase, PEPCK and PGC1 и являясь важным регулятором циркадных часов.
Работа циркадных осцилляторов имеет большое значение в поддержании физиологических функций и противодействии патологическим изменениям в организме. REV-ERBs агонисты обладают разнообразным позитивным влиянием на метаболизм, влияя на ритмы циркадных осцилляторов в тканях. Являютя частью петли обратной связи на комплекс CLOCK/BMAL1, приводя к увеличению синтеза АТФ в митохондриях, контролируя уровень NAD+ в клетке, активируя Lkb1–Ampk–Sirt1–Ppargc1-a сигнальные пути и оказывают положительное влияние на метаболизм, канцерогез, аутофагию, воспаление и т.д.
Синтез жира и аутофагия в здоровых клетках допускается в течение примерно 12 часов в день, когда уровень белка REV-ERB остается низким. В остальное время более высокие уровни REV-ERB белков блокируют эти процессы, чтобы клетки не были "затоплены" избытком жира и переработанными питательными веществами.
Кое-что на эту тему я уже упоминал в статье о механизмах действия.
SR9009 является лигандом ядерных рецепторов REV-ERBs (REV-ERBα and β) и был разработан Thomas Burris of the Scripps Research Institute. Накоплены обширные экспериментальные данные на животных, а также довольно большой опыт людей по использованию добровольцами и спортсменами, которые используют SR9009 и SR9011 в качестве жиросжигателя и стимулятора физической работоспособности и спортивной выносливости.
Следует отметить, что на протяжении довольно длительного периода их применения в спортивной тусовке, в отзывах о них особых побочных действий не озвучивается, чему свидетельствует и мой более чем годичный опыт.
SR9009 используется в основном в качестве миметика физической нагрузки, для поддержания веса тела и здоровья у людей неспособных к выполнению физических упражнений, по тем или иным причинам, или в дополнение к тренировках для усиления эффекта. После использования SR9009 уже в течении 7 дней , пациенты замечают снижение веса без изменения режима питания. Животные с алиментарным ожирением за 30 дней теряют на 60% больше веса, чем контрольные животные, при этом:
· уровень холестерина снижается на 47%,
· триглицеридов на 12%,
· свободных жирных кислот,
· уровень инсулина на 35%, при одновременном повышении глюкагона,
· лептина на 80%, глюкозы на 19%,
· интерлейкина -6 на 72% снижается
Добровольцы использовавшие SR9009 выкладывают фото с примерно такими трансформациями внешнего вида:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5924733/
http://sci-hub.tw/10.1158/2159-8290.CD-RW2018-011
https://cen.acs.org/articles/96/i3/Activating-circadian-clock-kills-cancer.html
О себе могу сказать следующее:
1. существенно снизился вес: на 10 кг или 10% веса тела, с одновременным увеличением сухой мышечной массы;
2. увеличилась физическая работоспособность, нагрузку на тренировках выполняю на уровне 10-ти летней давности+ походы по горам, которые раньше казались утомительными сейчас рассматриваются как прогулка;
3. увеличилась работоспособность в целом, в т.ч, умственнная, практически нет сонливости днем;
4. исчезла сухость кожы на локтях, возможного следствия субклинического гипотиреоза, имеется некое генное родство REV ERB с рецептором тироксина);
5. на фоне старых спортивных травм у меня были симптомы небольшого спинального стеноза, онемение и снижение чувствительности по ходу кожного бедренного нерва и берцовых нервов.
В течении первых месяцев заметил, что сразу после приема Реверола, появлялось ощущение похожее на прохождение легкого электротока по ходу нервов, в больной ноге, и что постепенно закончилось исчезновением многолетних привычных парестезий и восстановлению чувствительности. (Прим. в исследованиях на животных SR9009 способен улучшать процессы миелинизацию нервов).
6. практически исчезла фибромиалгия и увеличилась растяжка, хотя это возможно и за счет действия других факторов.
Кроме, собственно снижения веса, и уменьшения жировых накоплений за счет более активного их использования, повышения основного обмена и термогенеза в коричневой жировой ткани при стимуляции REV-ERB рецепторов отмечается также:
· повышение потребление кислорода тканями;
· увеличение выработки энергии и количество митохондрий в мышцах (митогормезис);
· улучшение усвоения глюкозы и жировых кислот мышцами;
· повышение выносливости, работоспособности и клеточной репарации;
· уменьшение синтеза холестерина, желчных кислот и новых жировых клеток в печени;
· снижается системное воспаление за счет снижения ИЛ-6 и активности макрофагов;
· увеличивается активность гипокампа и других отделов мозга, что благотворно действует на настроение и когнитивные функции.
SR9009 и ему подобные молекулы имеют большие перспективы в будущем в качестве новых препаратов для лечения метаболических расстройств, атеросклероза, сердечной недостаточности, рака, болезни Альцгеймера, коррекции процессов развивающихся при старении, улучшающих качество, а вполне возможно и длительность жизни. Были описаны и такие эффекты от применения агонистов Rev Erbs:
-уменьшение размеров атеросклеротических бляшек у подопытных мышей
-снижение проявлениий сердечной недостаточности,
-обратное развитие гипертрофии миокардицитов, поэтому агонисты Rev Erbs сейчас рассматриваются как одно новых из направлений терапии сердечной недостаточности,
-положительные действие на ремоделирование сердца, а также улучшение выживаемости в экспериментальном инфаркте, за счет влияния на воспалительные механизмы и снижение уровеня Il6, Mcp1, Ly6g, Cd11b, matrix metallopeptidase (Mmp)9 и протеиновой экспрессии фосфолирированных NF-κB p65, Extracellular regulated protein kinases (ERK), и p38
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29232411
https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/suppl_1/ehx493.P5381/4086742
https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/suppl_1/ehx493.P5381/4086742
-противофибротический эффект при экспериментальном фиброзе, вызванном применением тетрахлорметаном REV ERB агонистов, наряду с мелатонином посредством влияния на экспрессию генов BMAL1 и CLOCK cryptochrome 1 and 2 (CRY1 and 2) и рецепторов ретиноевой кислоты (RORα).
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.00556/full
http://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US201700020933
-противораковый эффект
Агонисты REV EB индуцируют апоптоз в различных раковых клетках, в том числе головного мозга, молочной железы и толстой кишки, меланома и лейкемия обусловленные HRAS, KRAS, BRAF, or β-catenin, или PTEN дефицитом, при незначительной токсичности к нормальным клеткам.
Раковые клетки зависят от циркадной регуляции, которая контролируется REV EB , и поэтому агонисты REV EB усиливают их аутофагию, в т.ч у онкоген-индцируемых стареющих клетках.
SR9009 может пересекать гематоэнцефалический барьер и подавляет рост глиобластомы in vivo.
При использовании активаторов этих белков SR9009 и SR9011 – на культурах клеток T-клеточного лейкоза, рака молочной железы и толстой кишки, глиобластомы и меланомы, в которых белки REV-ERB неактивные раковые клетки погибали, здоровые при этом не страдали.
Похожие данные получены и в экспериментах на мышах с глиобластомой. Этот механизм объяснили следующим:
Около 12 часов в сутки клетки посвящают аутофагиии и синтезу жиров. Эти процессы зависят от концентрации в клетках белков REV-ERB. Пока она остается низкой, клетка активна, когда же уровень белка повышается, клетка становится пассивной- «отдыхает» . Раковые клетки циркадным ритмам не подчиняются, они растут и делятся бесконтрольно и именно это их свойство позволило прекратить их жизнедеятельность в лабораторных условиях с помощью агонистов REV-ERB
Это открытие важно не только потому, что активаторы REV-ERB можно использовать в качестве основы для потенциальных лекарств от рака, но и потому, что оно показывает связь между циркадными ритмами, метаболизмом и раком.
SR9009 у животных предотвращает развитие остеопороза после удаления яичников.
REV-ERBs агонисты уменьшают воспаление в бронхах при ХОБЛ у курильщиков.
Агонисты REV EB способны приводить к обратному развитию когнитивных нарушений и даже уменьшать уровень amyloid-β в головном мозге у мышей с болезнью Альцгеймера.
-могут быть использованы в лечении расстройств сна за счет регуляции циркадного ритма и поддержанию бодрствующего состояния, корректировать тревожное поведение.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22460951
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295218300091
https://www.nature.com/articles/ncomms6759
Повышая выработку АТФ в митохондриях, контролируя уровень NAD+ в клетке и активируя Lkb1–Ampk–Sirt1–Ppargc1-a signaling pathway, а также аутофагию, которая играет важную роль в большинстве механизмов противодействия старению потенциально может увеличить качество и длительность жизни.
https://cordis.europa.eu/project/rcn/93037/reporting/en
http://www.natap.org/2013/HIV/nm.3213.pdf
https://cen.acs.org/articles/96/i3/Activating-circadian-clock-kills-cancer.html
SR9009 и ему подобные молекулы имеют большие перспективы в будущем в качестве новых препаратов для лечения метаболических расстройств, атеросклероза, сердечной недостаточности, рака, болезни Альцгеймера, коррекции процессов развивающихся при старении, улучшающих качество, а вполне возможно и длительность жизни."Clock-Enhancing Small Molecules and Potential Applications in Chronic Diseases and Aging"
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2017.00100/full
https://www.nature.com/articles/nature25170
Справедивости ради, замечу, что последние полгода в план включены и другие стратегии, что уже нельзя относить только на SR9009.
-около полугода назад рапалог (эверолимус) в дозе 0.25-0.5 мг 2 раза в месяц для тестирования переносимости. Оценивать эффект пока рано, да и дозы несколько ниже чем в уже применяемых для этого схемах(там речь идет о 1.5-6 мг в месяц). Подробнее о рапамицине в "таблеке от старости".
-Интермитирующее голодание 2/24.
Поскольку режим 8/16 в целом организовать сложнее, вследствии вечерних соблазнов. Следует отметить, очень ощутимый эффект особенно на суставные боли и крепатуру, практически на следующий день.
Для активизации АМPK вместо метформина использую настойку или сухой корень женьшеня, вследствии доказанного метформино-подобного действия и хорошо описанных системных полезных эффектов, в т.ч. также на работоспособность. И с той же целью использую аминокислоту таурин, тоже с положительным дополнительным эффектом, но обычно перед тренировкой.
