Внутриклеточный циркадный механизм состоит из комплекса Arnt-подобного белка (BMAL1) и circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK), который негативно регулируется Period (Per1, Per2, and Per3) and cryptochrome (Cry1 and Cry2) генами. Накопление белков Per и Cry ингибирует активность BMAL1 / CLOCK ( Цикл экспрессии тактовых генов составляет приблизительно 24 часа).  Вторая петля обратной связи включает retinoic acid-related orphan receptor (ROR) (α, β, and γ) and REV-ERB (α и β) - белкиов, подсемейства ядерных рецепторов. RORs действуют как транскрипционные активаторы, а REV-ERBs репрессоры. 

BMAL1 / CLOCK связывается с элементами e-box, присутствующими в генах RoR и Rev-erb, и активирует их транскрипцию. RORs и REV-ERB в свою очередь контролируют ритмическую транскрипцию гена BMAL1.

Циркадный механизм организма через сложную систему взаимозависимостей влияет на метаболизм, гормональные циклы и функционирование многих систем организма: сердечно-сосудистой,  ЖКТ, воспаление, канцерогенез, локомоторную активность итд.

На молекулярном уровне циркадные часы модулируют экспрессию генов практически на всех возможных этапах: от контроля транскрипции ДНК до регуляции активности белка посттранскрипционными модификациями. 

Циркадные колебания экспрессии генов, модулируемые часами, влияют почти на все аспекты физиологии и поведения, включая циклы сна / бодрствования, сердечно-сосудистую систему, температуру тела, эндокринологию, функцию почек и печени, а также активность пищеварительный тракт.  В общей сложности 10% всех генов экспрессируются циркадным способом. 

Периферические часы изначально способны поддерживать  синхронизированную ритмичность и в условиях отсутствия стимуляции  SCN.

Кандидатами на синхронизацию у млекопитающих являются фактор транскрипции теплового шока 1 (HSF1) и фактор ответа сыворотки 1 (SRF1).

Работа биочасов обеспечивает настройку репликации ДНК в благоприятное  время, когда, ДНК-повреждающие агенты, как ,например, ультрафиолетовый свет или эндогенная продукция ROS, низкие. Из 49 ядерных рецепторов около 20 демонстрируют циркадный паттерн экспрессии мРНК в печени, в белой и  коричневой жировой ткани и в мышцах  

Такие рецепторы как REV-ERB и ROR, непосредственно участвуют в модуляции BMAL1/CLOCK, другие как PER2 могут участвовать в синхронизации. Ядерные рецепторы LXR и FXR, могут стимулировать или репрессировать гены, которые продуцируют молекулярные лиганды. Обычно осциляции кратны 24 часам, имеют естественные спады и пики активности, и способны настраиваться центральными часами через нейро гормональные факторы.

Все больше фактов подтверждают важную роль циркадных часов

Возможно рассогласование работы этих внутриклеточных молекулярных механизмов, с центральным в гипоталамусе, в т.ч. возрастное.  Временная регуляция клеточных процессов имеет основополагающее значение для правильной работы клеток и их здоровья.

Одновременная активация некоторых анаболических и катаболических путей приведет к бесполезным циклам некоторых метаболитов. Метаболизм же в свою очередь способен перенастраивать работу молекулярного механизма.

Окислительно-восстановительных реакции в клетке учачтвуют в регуляции циркадных часов.

Важным показателем состояния метаболизма является соотношение АМФ и АТФ.  Как только оно увеличивается (высокий уровень AMP), клетки снижают активность ATP-потребляющих путей и увеличивают активность ATP-генерирующих путей, увеличивая производство энергии за счет активации AMPK.  AMPK может непосредственно фосфорилировать CRY1 и модулировать стабильность белка PER2, негативных регуляторов комплекса BMAL1/CLOK.

AMPK представляется еще одним потенциальным регулятором связи метаболизмом и циркадных часов 

Циркадная система должна постоянно адаптироваться и синхронизироваться с окружающей средой, внутренними сигналами организма, объединять тканевые подсети в единую функциональную сеть, регулирующие поведение и физиологию.

В синхронизации центрального и периферичеких механизмов участвуют cветовые сигналы, прием пищи, циркулирующие гормоны: мелатонин, грелин и лептин, инсулин, глюкокортикостероиды и другие факторы контролирующие гомеостаз.

Дисфункция циркадных часов связана с действием вредных веществ, табачного дыма, липополисахаридов, гипероксии, аллергенов, инфекций,  иммунными, воспалительными реакциями

Мелатонин рассмаривается в качестве модулятора и протектора митохондрий, мощного антиоксиданта, поддерживающий окислительно-восстановительный баланс, предотвращающего избыточное образование свободных радикалов,  корегулятора  метаболизма, иммуномодулятора, физиологического снотворного и  хронобиотика.

Он способен уменьшать инсулинорезистентность, влиять на центральные и периферические циркадные часы и необходим для поддержания некоторых высокоамплитудных ритмов. 

В качестве потенциального медиатора, который «сбрасывает» периферические часы в ответ на сигналы от  приема пищи  был предложен инсулин. 

Его влияние на периферические часы тканеспецифично, но все еще неизвестно, может ли он регулировать и центральные часы в гипоталамусе. Хорошо документированным циркадным ом молекулярных часов является и глюкоза.

Грелин,  секретирующийся при голодании, активирует рецепторы грелина, в нейронах NPY / AgRP (Agouti-related-пептид) дугообразного ядра обуславливая поведенческие реакции.

Лептин, синтезирующийся в белой жировой ткани, подавляет потребление пищи, стимулирует обменные процессы и  воздействует через орексин и мезолимбическую дофаминовую систему на энергетический баланс и пищевое поведение.

Глюкокортикоиды также участвуют в синхронизации центральных и в периферичеких часов. В эксперименте дексаметазон влиял на экспрессию циркадных генов в клетках остеобластов человека, индуцировал экспрессию Per1-3 и Bmal1 в нейтрофилах и лимфоцитах. Лечением дексаметазоном удалось синхронизировать экспрессию основных циркадных генов и их мишеней в печени

Сменная работа и депривация сна ослабляют ритмичность синтеза  гормона роста и мелатонина, снижают чувствительность тканей к инсулину, повышают уровень циркулирующего кортизола, способствуя набору веса и ожирению и развитию метаболического синдрома. 

Поэтому нарушение ежедневных метаболических ритмов рассматривается как усугубляющий фактор метаболического синдрома. 

Обнаружены ослабленные ритмы толерантности к глюкозе и секреции инсулина у пациентов с диабетом, что указывает на двунаправленную связь между циркадными нарушениями и метаболическими патологиями.  Циркадные нарушения могут привести к порочному кругу, способствующему усилению и прогрессированию метаболического синдрома.

 

Сердечно-сосудистая система

АД, ЧСС, работа внутриклеточных кальциевых каналов, важных для регуляции сердечного ритма, контролируются внутриклеточными часами. Симпатическая активность преобладает в течение дня и достигает максимума утром, тогда как парасимпатическая достигает максимума ночью. 

Потеря синхронизации циркадных ритмов может привести к увелтчению риска сердечно-сосудистых заболеваний. 

Давно замечено, что частота развития ишемии, инфаркта  миокарда, желудочковой тахикардии внезапной смерти при сердечной недостаточности зависит от времени суток. У рабочих со сменым графиком работы риск смерти от ишемии сердца в 2,3 раза выше, чем у работников с фиксированным графиком.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система, вазоактивные кишечные пептиды, предсердный натрийуретический пептид имеют суточные вариации у людей, а секреция кортизола, ренина и альдостерона имеют утренние подъемы.

Кровяное давление снижается ночью и повышается днем. Пациентов,  у которых нет ночного «падения» называют нон-диперами. У них выше риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Нон-дипер фенотип ассоциируется с более быстрым снижением функции почек и раннее утреннее повышение артериального давления сопровождается эндотелиальной дисфункцией, 

Сосудистый тонус, ОПСС, активность симпатической нервной системы, реакция на адреностимуляторы, тромбомодулин, ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), все они контролируются генами молекулярных часов, сопровождаясь циркадным колебанием  мРНК компонентов осцилляторного механизма (Per, Clock, Cry, Bmal1)

Гены осцилляторного механизма  участвуют  в метаболизме жирных кислот, включая адипонутрин (ADPN), (PGC1α) и PPARα, что позволяет установить наличие связи между циркадными часами в сердце и их чувствительностью к жирным кислотам, триглицеридам и к скорости окисления жирных кислот.

Стабилизация Per2 аденозиновым рецептором A2b (Adora2b) приводит к повышению стабильности фактора 1α (HIF1α), который повышает гликолитическую способность сердца в ответ на гипоксию,  являющийся неотъемлемой частью ишемической адаптации.

ЖКТ

Моторика желудочно-кишечного тракта, секреция кислоты, состояние слизистой оболочки и выработка пищеварительных ферментов, также колеблются в циркадном ритме, обуславливая  развитие патологий, связанных с этими процессами, как ГЭРБ и обострение язвенной болезни.

Циркадные генные часы находятся в клетках гладкой мускулатуры сосудов  и желудочно-кишечного тракта. 

Помимо внутриклеточных циркадных механизмов, имеет значение и ритмы выделения грелина и мотилина, влияющих на перистальтику в тонкой и толстой кишке. 

Существует связь между циркадными часами и функциями поджелудочной железы.

Так, например, тяжесть панкреатита модулируется  ритмической секрецией мелатонина. Экспериментальный панкреатит, вызванный ночью, протекал  значительно легче, чем индуцированный во время световой фазы,.

Высока роль нарушений  циркадной регуляции в эндокринной и экзокринной функции поджелудочной железы. Продукция бета клетками  инсулина кортизола,  глюкона, соматотропина, адреналина, пищевых гормонов  glucagon-like peptide-1 (GLP-1), oxyntomodulin и инсулинорезистентность, могут быть подвержены циркадным колебаниям.

BMAL1, CLOCK и REV-ERB участвуют в росте, выживании и пролиферации секретирующих инсулин β- и глюкагон α-клеток,  играют ключевую роль в регуляции уровня глюкозы. 

 

Для ЖКТ, помимо светового циркадного ритма большЕе значение имеет периодичность кормления, синхронизирующее периферические часы в в печени, поджелудочной железе, почках и сердце.  

Изменение графика кормления способно разобщить центральные (SCN) и периферические ритмы, и связанные с этим процессы, создавая два отдельных ритма. Это явление породило концепцию «двух часов», пищевых и световых. Также важным регулятором клеточных часов остается и внутриклеточная среда.

 

Легкие

Здесь также наблюдается циркадный ритм, с максимумом в полдень (12:00 ч) и минимумом ранним утром (04:00 ч). Раннее утреннее повышение функции совпадает с обострением ХОБЛ / астмы . Многие симптомы болезней дыхательных путей также зависят от времени суток. 

Сопротивление дыхательных путей достигает максимума рано утром, обусловленное предполагаемым участием в этом  блуждающего нерва.

Дисфункция циркадного механизма влияют на сопротивление дыхательных путей, гиперсекрецию слизи, иммунные и  воспалительные реакции,  частоту обострений ХОБЛ, и бр. астмы. 

Табачный дым, даже при  пассивном курении, загрязненный  воздух, бактериальные и вирусные инфекции, вызывают окислительный стресс и преждевременное старение клеток,  ведут к повреждению ДНК, дисфункции молекулярных часов, снижению  экспрессии SIRT1, изменению  ацетилирования и к деградации белков BMAL1 и PER2. Обнаружено повышении экспрессии RORα в фиброзных тканях легких у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом и криптогенной организующей пневмонией.

 

Последние достижения в понимании функции молекулярных часов и их роли в биологии сна могут пролить свет на этиологию нарушений сна у пациентов с синдромами гиповентиляции, включая апноэ во сне.

Циркадные ритмы продукции глюкокортикоидов и мелатонина  играют также важную роль в регуляции иммунной системы

Функции почек тоже имеют циркадные колебания. Это и скорость клубочковой фильтрации, и  почечный кровоток, и экскреция калия и натрия . Здоровые люди выделяют больше электролитов и больше мочи днем, чем ночью, кроме того существуют суточные ритмы выведения с мочой натрия, калия и хлоридов.

 

Многие из генов, экспрессирующиеся в клетках собирательного трубочек, участвуют в регуляции  транспорта натрия и воды. Их нарушения часто связаны с гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, с циркадностью выделения гормонов (альдостерона, ГКС, ангиотензина и др). При развитии почечной недостаточности, уменьшается амплитуда мелатонина у пациентов с ХБП.

 

Старение  

Различные физиологические и поведенческие процессы, регулируемые «часами», с возрастом проявляют пониженную амплитуду. Старение коррелирует с нарушением ритмов SHN, секрецией гормонов (например, кортизола и мелатонина, инсулина) и температуры тела.

 

Секреция мелатонина снижается с возрастом, начиная уже с третьего десятилетия жизни. У пожилых ночной пик мелатонина снижается и смещается к более раннему вечеру при сравнении с более молодыми людьми. 

Хотя «молодой» ритм сохраняется у здоровых пожилых людей,  и возможно снижение ритмичности секреции мелатонина сигнализирует о развити патологических процессов. Значительное снижение синтеза мелатонина и экспрессии рецепторов мелатонина в SCN было зарегистрировано как раз у людей с нейродегенеративными заболеваниями, как болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Ритмическое высвобождение кортизола контролируется SCN и демонстрирует возрастные изменения, в тч  снижение его амплитуды (более высокой секреции ночью и переход пика кортизола к раннему). Нарушеный ритм кортизола у пожилых людей может указывать на прогрессирующую нейродегенерацию.

При старении замечено ослабление  и смещение циркадных колебаний в клетках, например, гладких мышц сосудов, хотя не совсем понятны причинно-следственные связи

Это  общее ослабленние осциляций  или неспособность синхронизироваться.

Физиологической основой такого общесистемного ухудшения является возрастное циркадное затухание. 

Многие метаболические ритмы демонстрируют прогрессивное угасание с возрастом. Предполагается, что ослабление этих ритмов способствует увеличению риска у пожилых  метаболических заболеваний, как диабет, дислипидемия и гипертония, поскольку у млекопитающих циркадные часы в тканях печени,  поджелудочной железе регулируют гомеостаз глюкозы, липидный обмен и детоксикацию ксенобиотиков.

Воспалительные процессы, вовлеченные в клеточное старение, также являются ритмичными. Постепенное снижение метаболических, физиологических и поведенческих функций с возрастом ведет к увеличению риска хронических заболеваний и смертности

Митохондрии являются энергообразующими органеллами и являются местом некоторых наиболее агрессивных окислительных реакций в клетке . Циркадные часы могут быть связаны и со старением митохондрий через NAD+-метаболизм. 

Этот метаболический путь находится под прямым контролем циркадных часов через NAMPT, а NAD+ влияет на активность NAD+-зависимой деацетилазы SIRT3 . Ферментативная активность ритмично регулирует деацетилированием, деятельность многих метаболических ферментов, расположенных в митохондриях.

В целом ацетилирование уменьшает, а деацетилирование повышает активность митохондриальных ферментов, участвующих в окислительном фосфорилировании.

У мышей с дефицитом CLOCK отсутствует ритмическая активность теломеразы, а их хромосомы имеют более короткие теломеры. 

Ингибитор рапамицин может увеличить продолжительность жизни Bmal1-дефицитных мышей на 50%. Следовательно, возможно, что по крайней мере некоторая часть уменьшенной продолжительности жизни Bmal1-дефицитных мышей происходит из-за нарушений Tor-сигнализации, воспринимающей питательные вещества.

Циркадные часы также влияют на равновесие между самообновлением и дифференцировкой стволовых клеток эпидермиса.

 

Более 50% всех (наиболее продаваемых) препаратов участвуют в регуляции циркадных часовых генов или их белковых продуктов, поэтому хронотерапия рассматривается как часть персонализированной медицины, учитывающая возраст, пол и генетический фон.

Фармакологические и поведенческие воздействия , усиливающие осцилляционые механизмы, способны уменьшать влияние сердечно-сосудистых факторов риска, развивающихся  при болезнях и старении. Этим также  можно повысить эффективность и уменьшить побочные эффекты лекарств. 

 

Хронотерапия была была предложена для лечение диабета, сердечной аритмии и ишемической болезни сердца. 

Прием лекарств перед сном, более эффективен для контроля АД и и приводит к значительному снижению сердечно-сосудистой проблем и смертности.

Замечено, что низкие дозы аспирина, похоже снижают артериальное давление, если его назначают вечером, хотя механизм этого неизвестен.

Верапамил с пролонгированным высвобождением назначаемый вечером для подавления утреннего скачка артериального давления, показал лучший эффект в сравнении с утренними приемом. 

Олмемисартан и ирбесартан, нормализуют и АД  и циркадные колебания.

Прием вечером вальсартана, доксазозина, торасемида, нифедипина, рамиприла высокоэффективен для коррекции нон-диппинг-фенотипа.

Прием статинов в вечернее время лучше влияет на снижение липопротеинов низкой плотности (LDL)

Фармакологические манипуляции с функцией молекулярных часов при хронических заболеваниях легких или при респираторных инфекциях перспективны для разработки новых эффективных методов лечения.

Лечение светом  показало себя как эффективный метод лечения сезонных аффективных расстройств и  депрессии. 

Предполагается, что свет, подавляя секрецию мелатонина шишковидной железой  может синхронизировать гуморальную и нейронную передачу сигналов в головном мозге.

Небольшие молекулы, нацеленные на ядерные рецепторы REV-ERB и ROR модулирующие циркадные часы, также рассматриваются в качестве предполагаемых терапевтических агентов, способных увеличивать амплитуду или сдвигать фазу тактового механизма.

REV-ERBα играют ключевую роль в регулировании работы митохондрий и окислительной способности  в скелетных мышцаъ, и воздействие на них может быть полезно при лечении заболеваний легких и сердца, расстройств сна и тревоги.

Понимание механизмов, посредством которого молекулярные часы регулируют патофизиологические функции, может привести к новым и эффективным методам лечения на основе хронофармакологии.

 

P.S. В своей практике нередко применяю мелатонин в качестве снотворного первого выбора, подазумевая его плейотропность и вышеречисленные бонусы эффекта, в дополнение стандартной терапии, который  существенно добавляет эффективности  при лечении гипертензии,  тревожно-депрессивных, вегетативных расстройствах  при менопаузе, особенно при  невозможности и/или в  качестве альтернативы ЗГТ.