Кратко итоги серфинга в молекулярной

биологии

 

 

Для врачей всех очевидна важность генетики. До не давнего времени утверждалось, что все

особенности нашего организма дитерминированы набором генов в нашей ДНК, унаследованные от родителей.

Да, действительно гены содержащиеся в ДНК определяют очень многое. Любые дефекты в генотипе отражаются в его фунционировании. Привнесение новых генов в исходную ДНК существенно меняет фунциии и свойства организма вплоть до изменения анатомии итяжелых дефектов и болезней

Например, перенос мышиного гена мухе, который включает подпрограмму образования глаза у мыши, и разместив его в зачатке ноги у мухи, то на мушиной ноге начинает формироваться глаз мухи.

Оказалось, что многие онкогены практически повторяют геном некоторых ретровирусов.Т.е. нн-е количество лет назад, некие ретровирусы встроились в ДНК, став в настоящее время уже частью генома человека, и теперь передаваясь, по наследству , фактически являются материальным носителем "проклятия до седьмого колена" ,

Более того существует мнение, что заражение в прошлом приматов некоторыми вирусами, которые встроившись в геном, в дальнейшем привели к мутациям и впоследствии к появлению HOMO SAPIENS.

 

Генотип определяет многое, но как оказалось,что при удалении ядра, клетка прекрасно функционирует еще довольно долго без него, «не заметив» его отсутствия и только постепенно после того, как исчерпывается и вырабатывается накопленный набор белковых молекул клетка погибает, тк не обеспечивается синтез новых белков на цепи ДНК из удаленного ядра. Как говорил классик: « Жизнь -это способ существования белковых тел».

 

Интересно, что для воспроизведения белковых тел ДНК может быть совсем не обязательно.

Пример этого -прионы, модифицированные белки, которыесамовоспроизводятся без участия ДНК, вызывая  ряд болезней по типу губчатой энцефалопатии (коровьего бешенства и куру). Активно развивается «Протеом человека» (Human Proteome Project, НРР) — международный проект по созданию протеомной карты, включающей все белки, кодируемые геномом человека протеоме, внастоящее время, пока еще не законченном перечне белков организма человека, в отличие, например, от законченного проекта человеческого генома. 

ДНК - это как жесткий диск, где хранится информация для синтеза белков, а биохимические реакции, функция и контакт с окружающей средой осуществляется уже белками, находящимися в ней.

 

Клетка ведет себя в по разному, под влиянием внешних факторов, в зависимости от места нахождения в тканях (microenvironment), в как в процессе формирования организма, после слияния половых клеток и начала деления, так и во взрослом организме.

 

В молодом одни и те же клетки ведут как молодые, в старом как старые, под действием окружающих цитокинов. Если стареющие (senescent) клетки поместить молодой организм они под действием среды «молодеют», восстанавливая функцию и структуру. Во всех тканях, включая, якобы нерегенерирующий мозг, имеется запас стволовых клеток, которые постоянно обновляют существующий пул специализированных клеток, по мере  потребности, но который с возрастом неуклонно снижается, опять же не исключено под влиянием факторов внутреннего пространства.

 

Пару слов об Single nucleotide polymorphism.  SNP это отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C) в геноме или между гомологичными участками гомологичных хромосом. Если две последовательности ДНК — AAGCCTA и AAGCTTA — отличаются на один нуклеотид, в таком случае говорят о существовании двух аллелей C и T. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) возникают в результате точечных мутаций.

Белок синтезированный на этом гене работает, но часто оказывается дефектный, что приводит к изменению функции иувеличению риска ряда заболеваний. Данные об идентифицированных SNP содержаться, например, в ClinVar , SNPedia, где каждая статья про SNPs предоставляет краткое описание, ссылки на научные статьи, и, кроме того информацию с микрочипа про однонуклеотидный полиморфизм данного типа. Информацией об SNP можно воспользоваться как врачу так и пациенту при желании, в интерпретации результатов собственной генетической информации с помощью таких программ как, например, 23andMe, Navigenics, deCODEme или Knome.

 

Для этого пациенту нужно сдать слюну и получить свой генетический репорт в каких либо вышеуказанных лабароториях, цена вопроса 100-200 долларов. После чего файл отправляете по эмейл в Prometease, около 10 долларов, где его «прогоняют» по SNPedia, и затем учитывать в профилактичеких мероприятиях и лечебных мероприятиях, прогнозируя риски и лечебные тактики с учетом выявленных отклонений.

 

Особенности генетического полиморфизма и которые соответствуют, определенным слабостям и дефектам в экспрессии генов, склонностям к болезням, непереносимости ряду препаратов в соответствии с накопленной информацией с пометками о bad genes& traits используют в тн трансляционной и персонализированнной медицине.

Существуют такие понятия как экспрессия, пенетрантность генов, когда ген у разных людей в силу особенностей свертывания цепи ДНК работают по разному. Как оказалось, что внешняя среда, характер питания, образ жизни  активно влияют на фенотип организмов при казалось бы одинаковом генотипе, как у близнецов, которые одинаковые генетически тем не менее с возрастом внешне отличаются друг на друга.

Но самое интересное, оказалось приобретенные изменении могут наследоваться. Т.е. при одинаковом генотипе, при определенных воздействиях, можно изменить наследуемый фенотип, не изменяя генотип, который формально остался прежний.

 

Наиболее часто используемый пример- это изменение окраса шерсти и склонности к набору веса мышей агути.

Дефектных толстых светоокрашеных мышей кормили пищей богатой фолатами, бетаином, холином что привело к появлению внешне нормальных потомков: серых мышей обычного размера с передачей этого признака их потомкам. Произошло подавление дефектного гена с помощью внешнего воздействия. 

Каким образом это происходит.

Не открою Америки для многих, но немного подробнее. Молекула ДНК помимо собственно нуклеотидов состоит из гистонов (ядерных белков), которые определяют характер сворачивания цепи ДНК таким образом, чтобы ген мог быть доступным или не доступным. Сворачивание и сокрытие внутри клубка ДНК не позволяетосуществлять синтез белков (сайленсинг) или наоборот активизируют или экспрессию гена, причем не обязательно сам.

 

Это могут быть так и соседние гены, промотеры -усилители экспрессии и супрессоры. Подавляя супрессор или активизируя промотор достигаем сходных целей усиление самого гена. Если к нуклеозидам ДНК или гистонам присоединяются метильныегруппы: (метилирование), ацетильные: (ацетилирование), фосфатных(фосфолирирование) итд это приводят к разной степени изменениям активности генов долговременно(метилирование) или кратковременно (напр. ацетилирование

Эти изменения могут быть не только в основных генах признака, а  могут быть и в соседних генах, промотерах  и супрессорах. Подавляя супрессор или активизируя промотор достигаем сходных целей усиление самого гена.

 

Понимание того, как внешние факторы способны влиять на развитие или даже наследования пробудили интерес к вполне доступным методам воздействия и объяснили механизмы известных эмпирических методов как диета, модификация образа жизни и даже ментальные воздействия на новом уровне понимация.

 

Питательные вещества содержащиеся в пище помимо их энергетического обеспечения могут выполнять и роль ранее недоцененной генетической коррекции метаболизма, канцерогенеза итд.

 

Эпигететические модификации гистонов окаазлись справедливы и для многих медикаментов, котрые помимо заявленного и обозначенного фармакологически прописанного эффекта нередко обладают и так называемым плейотропным действием, иногда неожиданнным.

Примером является аспирин, у которого вдруг помимо действия на циклооксигеназы, обнаружился антиканцерогенный эффект приколоректальном раке. Да и вообще, так называемы офф лейбл назначения препаратов  нередко реализуются через эпигенетические воздействия.

 

В настоящее время разрабатывается нутригеномика раздел диетологии, правда с  примесью

спекулятивного и коммерционализированого, что не мешает ей оставаться научной и полезной идеей.

 

Эпигентические воздействия возможны не только с использованием каких либо лигандов или питательных веществ. Модификация гистонов возможно даже при отсутствии, казалось бы материальных факторов, например голод и время приема пищи.

 

Единственно доказаным методом продления жизни на настоящий момент рассматривается диета с ограничение калорийности пищи. Ограничение калорийности приводит к включению нескольких десятков генов, которые благоприятно влияют на метаболизм, что всвою очередь связано с канцерогенезом, биоритмами депрессией итд. Еще Дильман в свое время заметил, ассоциацию нескольких основных заболеваний, развивающихся при старении.

Здесь и метаболический синдром с инсулинорезистентностью, ожирением, рак, депрессии, нейродегенеративные заболевания, атеросклероз,, воспаление, иммунодефицит, снижение половой функции, саркопения и остеопении итд.

 

Между этими болезнями на самом деле много общих механизмов реализуемые общностью генов и сигнальных путей , включющихся в развитие всех этих болезней в разных сочетаниях.

 

Можно упомянуть несколько общих месенджеров таких как АМК- протеинкиназа, фактор воспаления NF- каппа бетта, сиртуины и др, как с позитивным для организма, так и негативным сценарием.

 

Смысл заключается в том, что длительные искуственные промежутки голода, дают возможность включить механизмы мобилизации жировых накоплений из депо, снизить инсулинорезистентность, предупредить снижение метаболизма при голодании и продолжить похудание при ограничении простой калорийности пищи и включить механизмы аутофагии.

 

Даже время приема пищи, и завтрака имеет значение. Наш организм работает под контролем циркадных механизмов задаваемых из гипоталамуса, но биологические часы существуют в каждой отдельной клетке в комплексе (Clock-Bmal-1) и нарушение синхронности работы больших и клеточных часовых механизмов приводит к сбоям в метаболизме и учащению риска развития рака

 

Синхронизация этого достигается как медикаментозными так и немедикаментозноыми методами.

Например, влияние на циркадный механизм Clock-Bmal-1 через ядерные ретиноевые и Rev-Erb рецепторы, рассматривается как один из потенциальных эффективных путей коррекции метаболизма и канцерогенеза, и используют мелатонин, и на мой взгляд SR9009, 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR).

 

Хотя опыт их использования имеется пока больше в эсперментальной, чем практической медицине, но опыты на животных и добровольцах показывают очень не плохой потенциал и перспективы в энергетическом обмене, атерогенезе, канцерогенезе, путем регуляции регуляции генов, непосредственно влияющих на субъективное качество и длительность жизни.

 

Некоторые работы показали, что эпигенетические модификации гистонов оказалось возможными даже с помощью медитации. Возможно через эти механизма и реализуются эффекты психотерапии, аутотреннинга, плацебо-эффекта, и некоторых методов лечения с недоказанным механизмом действия.

 

Определенный эмоциональный настрой вероятно создает соответствующий гормональный фон, который и приводит к включению-выключению определенных генов с соответствующими последствиями для организма.

Похоже мы потенциально можем путем ментальных практик, влиять и регулировать работу собственных генов и работу организма в целом, что кстати не вызывает сомнения на Востоке.

 

Нашлись вполне научные объяснения нашим эмпирическим знаниям, к которым некоторые относились или серьезно, или, наоборот, со смехом.

 

Умереннность в еде, посты (типа среда-пятница), ограничение мяса, больше растительной пищи, «завтрак съешь сам, ужин отдай врагу", «кто раньше встает-тому бог дает», «не желай другому зла», сильно корреспондируют с вариантами эпигенетического воздействия на организм.

Это в очередной раз подтверждает истину о том, что наши предшественники были далеко не темными и/или идиотамивысокомерно посмеиваясь над казалось бы недоказательными предрассудками предков

 

Cтоит очень серьезно отоситься к их эмпирическим находкам, плодам многолетних наблюдений и опыту, придавая статистике в медицине должное, но не довлеющее значение. Статистика редко рождает идеи хотя может неплохо их проверять