Таблетка от старости -рапамицин

 (теория Благосклонного)

 

 

Кому то эта часть статья покажется сложной, поэтому можно перейти к практическим аспекам и опыту применения рапамицина в первую часть "таблетка от старости " о практическом применении.

 

Ингибиторы mTOR-препараты влияющие на сигнальный путь - рапамицин и его производные (эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, умиролимус и зотаролимус). Это- иммунодепрессанты, которые обычно используется в посттрансплантационной терапии и одобрены также для профилактики рестеноза после ангиопластики и для лечения определенных форм рака.

 

Киназа mTOR является частью двух мультипротеиновых комплексов, mTORC1 и mTORC2, которые регулируют практически все анаболические аспекты метаболизма протеинов и липидов, а также и глюкозы. Различные факторы роста, избыток аминокислот, особенно лейцина активизируют mTORC1. Замечено, что генетическое подавление активности mTORC1 у дрожжей, червей и мух продлевает длительность жизни.  Продлевает жизнь у мышей и подавление insulin/IGF-1/Akt/mTOR signaling pathway.

 

Дисрегуляция mTOR пути участвует в ряде патологических процессов, в частности, в развитии инсулинорезистентности и канцерогенезе. Сверхактивность mTORC1 и нарушения  mTORC2 функции индуцируют инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.

 

Ингибирование TORC1 увеличивает продолжительность жизни и отодвигают старение, в то время как подавление mTORC2 приводят к ее сокращению и ответственно за большинство побочных эффектов рапамицина. Ограничение калорийности пищи приводит к снижению уровня глюкозы и инсулина, активацию AMP-activated protein kinase (AMPK) и соответственно угнетению активности mTORC1, который реагирует на различные факторы окружающей среды и связывается с несколькими известными факторами долголетия в сложную сеть взаимодействий.

Похоже что повышенная активность mTORC1 ограничивает продолжительность жизни и ожидается, что влияя на пути, связанные с mTORC1, можно влиять на увеличение продолжительности жизни. Комплекс mTORC1приняли в качестве центрального, эволюционно консервативного регулятора долголетия.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Современные данные подтверждают идею, что mTORC1 модулирует старение с помощью механизмов, которые перекрываются, но отличаются insulin-like growth factor-1 сигнального пути ( IIS).

Генетически модифицированные мыши с низким уровнем активности mTORC1, но нормальными уровнями mTORC2, имеют увеличенную продолжительность жизни .

Также известно, что рапамицины ингибируют mTORC1 и снижая его активность, а его применение увеличивает продолжительность жизни у мышей.

Влиять на эти молекулярные механизмы пытаются и опосредовано, например, через АМРК (подробнее о нем в прошлом посте) или прямо, с использованием ингибиторов mTOR пути, а лучше всего mTORC1.»

 

Старение считается естественным процессом, а не болезнью. Причина в том, что все стареют, а если все и это у всех, то это естественно. Это общепринятая точка зрения ортодоксальной медицины и позиция, официально одобренная FDA.

 

В 2006 М.Благосклонный высказал идею о том, что: «Старение может быть вызвано стимуляцией роста, на фоне остановки клеточного цикла». 

По его мнению при размножении клеток, увеличение клеточной массы уравновешивается их делением. Р53 вызывает остановку клеточного цикла, при этом ингибируя mTOR pathway, и сохраняет способность клеток. к пролиферации. При отсутствии воздействия факторов роста цикл клетки замедляется, приводя ее в состояние покоя (quiescence). Покоящиеся клетки не растут и не цикличны а их функции и обмен веществ низки, они не стареют, и не гирертофированы, SA-beta-gal негативные и времено сохраняют регенеративный потенциал, при включении Р2.

 

Блокировка же клеточного цикла в присутствии стимуляции роста приводит к старению клетки (senescence).  Активация mTOR, при уже заблокированном клеточном цикле, вызывает потерю регенеративного потенциала клетки. Сохранение действия ростовых факторов на покоящуюся клетку приводит к ее гипертофическим трансформациям, которые в норме лимитируются аутофагией. При этом стареющие(scenescent) клетки теряютсвой пролиферативный потенциал (РР).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

При деградации, клетка постепенно становится ТОР независимой, что и скрывает ее гиперфункцию, поэтому старение и расценивается как угасание.

 

Большинство же клеток в организме находятся в покое и их героконверсия происходит медленно. Активация пути TOR, создавая гиперстимуляцию стареющих клеток, способствует развитию рака in situ. «Скрытые злокачественные новообразования - это микроскопические поражения, которые могут диагностируются при вскрытии, у умерших от других причин и которые не обязательно проявляются клинически. Онкогенной мутации недостаточно для того, чтобы вызывать клинический рак, они могут быть и латентными.

 

Ежедневно в организме происходит неколько сотен тысяч мутацийи клетки несущие их элиминируются иммунными механизмами. Развите рака требует генетически измененной клетки, появившейся в результате случайного повреждения и не может быть предотвращена. Однако для того, чтобы эта генетически измененная клетка вызвала клиническую опухоль, требуется влияние местного микроокружения.

 

Герогенные (стареющие) клетки ввиду их гиперактивности и нечувствительности к сигналам могут спосбствовать развитию атеросклероза, инсулинрезистентности, ожирению, раку, нейродегенерации, ДГПЖ, менопаузе, потере волос, остеопорозу, макулярной дегенерации, остеартриту, изменениям кожи и доброкачественной неоплазии.

Позже это приводит и к органным катастрофам и смерти: почечной недостаточности, переломам костей, инфарктам, инсультам, метастазированию опухолей. 

 

Активность mTOR в покоящихся клетках является маркером героконверсии раннего старения (senescence).

 

Хроническая стимуляция покоящихся клеток приводит к их трансформации в сенесцентные. Старение по его мнению явлется просто случайным результатом предполагаемой программы (квазипрограммы) прогрессирующегося роста, и эта идея приобретает все больше сторонников. Благосклонным было высказано предположение, что подавление героконверсии с помощь геросупрессоров сможет предотвращать многие болезни и увеличивать продолжительность жизни.

 

Ингибиторы mTOR выступающие в роли геросупрессоров, которые подавляют героконверсию, в клетках и выступают в роли геросупрессоров p53, , PTEN, AMPK, sirtuins, TSC2, NF-1. 

Циркадные протеины BMAL1, CLOCK, PER and CRY находясь в цитозоле обеспечивают поддержание цикличности в функционировании клетки. 

Повышенный уровень активности BMAL1(компонент молекулярных часов) также может подавлять mTORC1, и ритмичность работы mTOR signaling и соответственно влияет на трансляцию mRNA, регулируя важные фунции в соответствии с циркадными ритмами

 

Обнаружено, что PER2 способен ингибировать mTORC1 взаимодействуя с RAPTOR ключевым компонентом mTORC1 complex. PER2 связываясь с RAPTOR, TsC1. PER2 необходим для синтеза белка и имеет значение в. регулировании аутофагии, стимулируясь голоданием.  Повышаясь он приводит к ингибированию mTORC1, подобно иньекции глюкагона, которая иммитирует этот эффект.

 

Рапамицин способен также выступать в роли геросупрессора подавляя анаболический mTOR pathway в покоящихся клетках и действует как «иммитатор диеты с ограничение калорийности в таблетке». Кроме того существует прямая корреляция между уровнем инсулина и уровнем mTOR в клетке. Уровень инсулина является хорошим суррогатным тестом для уровня mTOR.

 

Эффект ограничения калорийности заключается в косвенном снижении TOR, а эффект рапамицина в прямом снижении TOR. Рапамицин регулируя пролиферативный потенциал клеток способен удлинять жизнь практически у всех лабораторных животных, даже при при приеме начатом со средины жизни. Хотя рапамицин и регулирует остановку клеточного цикла активируя Nrf2 путь, он не влияет на продукцию SASP, регулируемый другими путями возможно за счет ингибирования MAPKAPK2.

 

Старение - увеличенная вероятности смерти. Если лекарство продлевает продолжительность жизни, оно замедляет старение. Интенсивная трофическая и анаболическая активность, сигнализируемая через пути IIS или mTORC1, является основным ускорителем старения, а ингибирование активности TOR явно оказывает благотворное влияние при старении.

Правда оно также имеет нежелательные побочные эффекты, что и сдерживает его от широкого применения в качестве геропротектора. Это и повышение холестерина, триглицеридов, инсулинорезистентность, анемия, тромбоцитопения, ЖКТ расстройства, респираторные и мочевые инфекции, тестикулярные дисфункции, проблемы с кожей.

 

Чтобы определить степень, в которой полезные и разрушительные эффекты ингибирования TOR могут быть отделены друг от друга важно понять механизмы.

Оказалось, что большая часть побочных действий связаны mTORC2, а благоприятныx обусловлены блокадой mTORC1. Исследования на животных показали, что рапамицин блокирует практически все ключевые этапы. прогрессирования атеросклероза, и предотвращает развитие болезни Альцгеймерапо замедляет старение и удлинняет срок жизни.

 

Хроническое снижение активности TOR с помощью рапамицина восстанавливало мозговой кровоток и плотность сосудов головного мозга, уменьшило церебральную амилоидную ангиопатию и микрогеморрагии, снизило амилоидную нагрузку и улучшило когнитивные функции у мышей с симптомами AD».

«Лечение рапамицином индуцировало активацию эндотелиальной синтетазы оксида азота и высвобождение NO в эндотелии головного мозга, сохраняло плотность сосудов и мозговой кровоток в мозге мышей с AD, посредством активации NOS». Поэтому рапамицин и препараты, которые ингибируют путь TOR, могут быть перспективными в качестве терапии для AD». 

 

Пока нет результатов одобреного FDA клинического исследования “Effect of mTOR Inhibition and Other Metabolism Modulating Interventions on the Elderly.”

 

Обычно рапамицин принимали в ежедневном режиме, в ысоких дозах, что тем не менее оставляет верояность риска побочных действий. 

Поэтому и ищут способы уменьшить эту вероятность. Одна из них интерметиттирующий прием, который использовал уже в клинической практике доктор Смит.