< Обратно

Применение результатов клинических испытаний и систематических обзоров на практике  

Организация здравоохранения и общественное здоровье

14 августа 2014 12:10 

Василий Федорович Селиванов

П. Глациу, Г.Х. Гайатт, А.Л. Данс, Л.Ф. Данс, Ш. Страус, Д.Л. Сакетт - Применение результатов клинических испытаний и систематических обзоров на практике

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from Glasziou P., Guyatt G.H., Dans A.L., Dans L.F., Straus S., Sackett D.L. "Applying the results of trials and systematic reviews to individual patients". ACP J Club 1998;127:A15—16, and from the accompanying Commentary by J.M. Ross.

У пришедшей к Вам на прием 60-летней женщины, страдающей артериальной гипертонией и злоупотребляющей алкоголем, 3 мес назад была впервые зарегистрирована бессимптомная фибрилляция предсердий. Из-за выявленного при эхокардиографии расширения левого предсердия, кардиоверсия может оказаться неэффективной. Оба родителя больной в свое время перенесли тяжелый инсульт, и в последние годы были глубокими инвалидами. Больная опасается, что у нее тоже может произойти инсульт. Вам известно, что по данным мета-анализа 5 рандомизированных испытаний варфарина при фибрилляции предсердий неклапанной этиологии, снижение относительного риска развития инсульта на фоне лечения этим препаратом составляет 68% [1]. Вы обдумываете возможность назначения варфарина своей больной, но не знаете, насколько результаты мета-анализа применимы к ней, поскольку лица, злоупотребляющие алкоголем, не включались в испытания варфарина из-за повышенного риска возникновения тяжелого кровотечения [2].

Больной ставит перед врачом проблемы, которые нужно разрешить. Сравнивая данные о разных вмешательствах и выбирая наилучшую тактику, мы должны учитывать возможность применения того или иного вмешательства в наших условиях, биологические особенности и индивидуальные предпочтения больного, финансовые вопросы. Таким образом, прежде чем перейти от информации к действиям, нужно применить ее к конкретному больному. В этой ситуации могут оказаться полезными ответы на приводимые ниже 4 вопроса. Их обсуждение на упомянутом в начале статьи примере послужит продолжением начатой ранее на страницах печати дискуссии по данной теме [3—6].

Отличается ли Ваш больной от участников исследования настолько, что результаты данного исследования не применены к нему?

Один из способов применения результатов рандомизированного испытания к конкретному больному предусматривает полное соответствие всем использовавшимся в данном испытании критериям включения (в том числе соответствие клинической базы) и исключения. Очевидно, что столь жесткие требования не всегда оправданы (например, в случае, когда результаты исследования, проведенного в группе больных в возрасте от 40 до 70 лет, нужно применить к больному в возрасте 71 года). Мы предлагаем ответить на следующий вопрос: достаточно ли велики различия между Вашим больным и участниками исследования по биологическим и патофизиологическим характеристикам (возраст, степень тяжести заболевания, наличие сопутствующих расстройств), чтобы результаты не имели никакого практического значения для Вашего больного? В большинстве случаев на этот вопрос можно ответить отрицательно и попытаться определить, насколько указанные различия изменят соотношение пользы и вреда вмешательства.

Различия между нашими больными и участниками исследований чаще имеют количественный (например, различия в степени риска или степени эффективности лечения), а не качественный (отсутствие благоприятного эффекта или неблагоприятные последствия) характер. Впрочем, из этого правила существуют некоторые исключения, обусловленные биологическими, патофизиологическими, фармакодинамическими или генетическими особенностями. Так, в недавно опубликованном систематическом обзоре [7] было показано, что трициклические антидепрессанты малоэффективны у детей и подростков. В другом исследовании [8] было продемонстрировано, что на результаты лечения существенно влияют генетически обусловленные особенности чувствительности больных к определенным лекарственным средствам (такие как скорость ацетилирования). В нашем примере ответить на рассматриваемый вопрос довольно трудно. Во всех рандомизированных испытаниях варфарина при фибрилляции предсердий одним из критериев исключения было наличие того или иного фактора риска развития кровотечения (в том числе и злоупотребление алкоголем). Следовательно, наша больная не могла бы участвовать ни в одном из этих испытаний. Однако с точки зрения патофизиологии нет оснований полагать, что у нашей больной прием варфарина окажет качественно иное влияние на риск возникновения кардиогенной эмболии. Более того, у больных с фибрилляцией предсердий и артериальной гипертонией (последняя только повышает риск развития инсульта) варфарин оказался весьма эффективным [1]. Таким образом, мы вправе ожидать, что прием тщательно подобранной дозы варфарина приведет к существенному снижению абсолютного риска возникновения эмболического инсульта у нашей больной.

Но это только одна сторона проблемы, касающейся соотношения пользы и вреда лечения. Главный побочный эффект варфарина — повышение риска возникновения кровотечений. По данным рандомизированных испытаний, прием варфарина увеличивает абсолютный риск развития тяжелого кровотечения по сравнению с плацебо (1,4 и 0,8% в год соотв.). В популяционных исследованиях, в которые не включались больные, принимавшие варфарин в рамках клинических испытаний, этот показатель был существенно выше — около 3% [9]. Злоупотребление алкоголем увеличивает риск развития тяжелого кровотечения примерно в 2,7 раза [2].

Осуществимо ли лечение в данных клинических условиях?

Возможность использования того или иного вида лечения зависит от географических и экономических особенностей, а также от организации медицинской помощи. Если Вы проживаете в сельской местности развивающейся страны, Вам, по всей видимости, не удастся должным образом контролировать состояние свертывающей системы крови, а в случае возникновения побочных эффектов обеспечить необходимое лечение. Даже при наличии нужного препарата и требуемого уровня медицинской помощи больной не всегда может позволить себе дорогостоящее лечение. От этого зависит соотношение пользы и вреда лечения — повышения риска возникновения кровотечения (особенно при назначении варфарина в больших дозах) и уменьшения вероятности развития инсульта (при назначении варфарина в более низких, "безопасных" дозах) [10]. В крайнем случае, если по указанным причинам Вам не удается назначить варфарин, можно порекомендовать больному принимать аспирин, хотя, по имеющимся данным, он менее эффективен, чем варфарин.

Каковы польза и вред лечения?

После того, как Вы определили, что результаты испытания или систематического обзора применимы к Вашему больному, а само вмешательство вполне осуществимо, следует оценить преимущества и недостатки лечения у данного больного. Известно, что при фибрилляции предсердий прием антикоагулянтов приводит к снижению относительного риска развития инсульта на 68%, причем степень этого снижения в подгруппах с разной исходной (на момент включения в испытание) вероятностью возникно вения инсульта оказалась одинаковой. Как и ожидалось, в группе более высокого исходного риска (определяемого как повышенная частота наступления неблагоприятных исходов в контрольной группе — ЧИК) снижение абсолютного риска (САР) на фоне приема варфарина было более выраженным, а число больных с фибрилляцией предсердий, которых необходимо лечить для предотвращения развития одного инсульта, — меньше (ЧБНЛ=1/САР).

К счастью, в материалах испытаний приводятся значения ЧИК для подгрупп с различными факторами риска [1]. Например, у больного в возрасте моложе 65 лет с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии, с нормальной эхокардиограммой, в отсутствие артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и случаев тромбоэмболии в анамнезе риск развития инсульта без лечения не превышает 1% в год (ЧИК=0,01). При столь низком значении риска даже самое эффективное лечение (СОР=100%) приведет к САР всего на 1% (или САР=0,01), чему соответствует ЧБНЛ=100. В действительности максимальное снижение относительного риска возникновения инсульта в этой и в других подгруппах больных на фоне приема варфарина составляет 68%; при этом САР составит 0,007, а ЧБНЛ — 147.

Наша больная страдает артериальной гипертонией; в отсутствие гипотензивной терапии риск развития инсульта умеренный — примерно 5% в год, а ЧБНЛ=30. Для полноты картины отметим, что риск развития инсульта максимален (8,1% в год) у больных старше 75 лет с дополнительными факторами риска, не получающими соответствующей терапии, а это соответствует ЧБНЛ=18. Таким образом, чем выше исходный риск развития неблагоприятного исхода, тем ниже значение ЧБНЛ и тем благоприятнее соотношение пользы и вреда.

С другой стороны, следует помнить о том, что практически любое лечение чревато возникновением побочных эффектов. Частота развития тяжелых и смертельных кровотечений при приеме варфарина у участников клинических испытаний составляет 0,3% в год, а вне рамок испытаний — 2% в год [1, 9]. Следовательно, индекс потенциального вреда (ИПВ) — число больных, которые должны получать данное лечение, чтобы у одного дополнительного больного возникло кровотечение, равняется 333 и 50 соотв. Сопоставляя ИПВ=50 с указанными выше значениями ЧБНЛ для разных подгрупп больных, можно определить, сколько случаев тяжелых кровотечений на фоне проведения антикоагулянтной терапии приходится на предотвращение одного дополнительного случая инсульта. Так, в подгруппе низкого риска этот показатель примерно равен 3, в группе умеренного риска — 1, в группе высокого риска — 0,33.

И наконец, при анализе пользы и вреда вмешательства следует предусматривать возможность несоблюдения больным предписаний врача (например, если благоприятные и неблагоприятные эффекты лечения зависят от дозы препарата).

Как влияют на принятие клинического решения индивидуальные предпочтения больного?

Практическое применение принципов доказательной медицины предусматривает учет научных данных вместе с предпочтениями и приоритетами конкретного больного [5]. Наша больная злоупотребляет алкоголем, что существенно повышает риск возникновения кровотечения (по меньшей мере в 2,7 раза) [2]; соответственно ИПВ=1/(2,7ґ0,02)”19. Как указано выше, ЧБНЛ для нашей больной составляет 30. При таком соотношении пользы и вреда на один предотвращенный инсульт приходится 1,6 случая тяжелого кровотечения. Естественно, никто не сможет однозначно ответить, оправдано ли предотвращение инсульта за счет развития тяжелого кровотечения. Бульшая часть читателей журнала, по-видимому, оставит окончательное решение за самим больным.

Каким образом при принятии решения врач может учесть индивидуальные предпочтения больного? В дополнение к традиционной вербальной информа ции в настоящее время разрабатываются методики зрительного [11] и числового [12] представления пользы и вреда вмешательства (к последним относятся такие методы, как анализ принятия решений [13] и непосредственный расчет вероятности получения пользы или причинения вреда [6]). В любом случае вместо усилий, затраченных на установление степени соответствия больного всем критериям включения и исключения, предусмотренным в данном исследовании, лучше попытаться определить, насколько результаты этого исследования применимы к больному с учетом его приоритетов. Надеемся, что те 4 вопроса, которые были рассмотрены нами в этой статье, помогут Вам справиться с этой задачей.

Литература

1. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449—57.

2. McMahan D.A., Smith D.M., Carey M.A., Zhou X.H. Risk of major hemmorhage for outpatients treated with warfarin. J Gen Intern Med 1998;13:311—6.

3. Dans A.L., Dans L.F., Guyatt G.H., Richard S. User's guides to the medical literature: XIV. How to decide on the applicability of clinical trial results to your patient. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1998;279:545—9.

4. Glasziou P.P., Irwig L.M. An evidence-based approach to individualising treatment. BMJ 1995;311:1356—9.

5. Sackett D.L., Rosenberg W.M., Gray J.A., Haynes R.B., Richardson W.S. Evidence-based medicine: what it is and what it isn't. BMJ 1996;312:71—2.

6. Straus S.E., Sackett D.L. The likelihood of being helped versus harmed—a new method of presenting information to patients about the risks and benefits of therapy. Presented at the Third Cochrane Colloquium, Amsterdam, October 1997.

7. Hazell P., O'Connell D., Heathcote D., Robertson J., Henry D. Efficacy of tricyclic drugs in treating child and adolescent depression: a meta-analysis. BMJ 1995;310:897—901.

8. Schaefer O. Adverse reactions to drugs and metabolic problems perceived in Northern Canadian Indians and Eskimos. Prog Clin Biol Res1986;214:77—83.

9. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med 1993;95:315—28.

10. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomized clinical trial. Lancet 1996;348:633—8.

11. O'Connor A.M., Tugwell P., Wells G.A., et al. A decision aid for women considering hormone therapy after menopause: decision support framework and evaluation. Patient Educ Couns 1998;33—79.

12. Sackett D.L. On some clinically useful measures of effects of treatment [EBM Note]. Evidence-Based Medicine 1996 Jan-Feb;1:37—8.

13. Weinstein M.C., Fineberg H.V. Clinical Decision Analysis. Philadelphia: WB Saunders; 1980.

Комментарий

P. Glasziou et al. [1] предлагают 4 чрезвычайно полезных критерия, облегчающих использование данных научных исследований в процессе принятия клинических решений. Приложение результатов, представляющих собой усредненные по выборочной группе больных величины, к конкретным больным (например, практическое применение результатов рандомизированных контролируемых испытаний — РКИ) — сложная, не до конца изученная проблема, решение которой занимает много времени. В своей статье P. Glasziou et al. останавливаются на следующих этапах решения этой проблемы: 1) учет индивидуальных особенностей больного; 2) оценка возможности проведения данного вмешательства в условиях, отличных от условий рассматриваемого исследования; 3) количественная оценка пользы и вреда лечения; 4) учет пожеланий больного. Этими вопросами вовсе не исчерпывается круг проблем, возникающих при практическом использовании научных данных. Я предлагаю вашему вниманию ряд дополнительных соображений по этому поводу, ведь процесс принятия клинических решений еще далек от совершенства.

Во-первых, точность оценки индивидуального риска зависит от того, насколько хорошо Вы знаете своего больного и то, что его беспокоит, а также от полноты данных анамнеза, физикального обследования и лабораторных тестов. Все это требует много времени, внимания и усилий. Кроме того, необходим опыт в сборе подобной информации, получить которую становится все труднее. Так, перегруженность врача невольно заставляет его увеличивать число принятых больных ценой сокращения времени посещения отдельного больного. В наш век технического прогресса врачи все больше утрачивают навыки диагностики по данным осмотра (например, эхокардиография заменила аускультацию). К тому же, многие врачи плохо знакомы с методиками лабораторных исследований.

Во-вторых, при выборе приоритетов важно учитывать мнение больного [2], которое зачастую игнорируется врачом.

В-третьих, развитие доказательной медицины, доступность многочисленных медицинских баз данных и практических руководств заставляет врача самостоятельно искать, находить и обобщать интересующие его сведения в огромном потоке научной информации или полагаться на данные система тических обзоров [3]. К сожалению, в выводах таких обзоров редко находят отражение характеристики отдельных больных. Результаты РКИ и мета-анализов в лучшем случае обеспечивают нас обобщенной качественной информацией, которую для придания большего веса дополняют количественными показателями. Однако последние представляют собой не что иное, как средние значения; об этом необходимо помнить всякий раз, применяя результаты РКИ или обзорной статьи к конкретному больному [4, 5]. Кроме того, оптимальные способы представления результатов РКИ и систематических обзоров все еще разрабатываются. Какой из этих способов лучше всего подходит для объяснения этих результатов больному? Какой из показателей — САР, ЧБНЛ или ИПВ — наиболее полно отражает суть предстоящего вмешательства? Нужны ли мультимедийные программы интерактивного обучения?

Известно, что отсутствие данных об эффективности вмешательства не обязательно свидетельствует о его неэффективности. Поэтому в большинстве случаев решение должно опираться не только на данные исследований, но и на клиническое мышление, которое трудно оценить количественно и которому трудно обучить. Более того, на сегодняшний день уровень развития информационных технологий значительно опережает качество подачи самой информации. Целый ряд вопросов требует окончательного ответа. По каким признакам обнаруженный факт можно называть доказательством? Как правильно организовать исследовательский поиск для получения доказательства? Как корректно интерпретировать полученное доказательство? [6, 7]. До сих пор большинство врачей не имеют доступа к надежной информации.

В-четвертых, сообщая больному те или иные сведения, нужно постараться быть беспристрастным, чтобы избежать невольного давления на него и не упустить важную для больного информацию. До настоящего времени эта проблема не изучена должным образом в условиях клинической практики.

В-пятых, неизвестно, по какому принципу следует группировать индивидуальные предпочтения больного, чтобы учесть их в процессе принятия решения? Например, больных можно разделить на следующие категории: тех, кто беспокоится по поводу возможности возникновения неблагоприятного исхода и тех, кто относится к этому довольно безразлично; тех, кто приуменьшает потенциальную опасность или, наоборот, чрезмерно драматизирует ситуацию; тех, кто отказывается от лечения, и тех, кто не способен осознать необходимость предлагаемого вмешательства. В идеале нужно получить информированное согласие больного, однако этот идеал редко достижим.

В заключение хотелось бы отметить, что при решении рассмотренных выше проблем не следует ориентироваться на финансовые вопросы (если речь не идет о системе здравоохранения, существенно отличающейся от общепринятой [8], но даже в таком случае финансовые ограничения должны определяться централизованно, а не на местном и тем более индивидуальном уровне [9]).

Медицина — сложная и во многом противоречивая область современной науки, однако работа врача приносит большое моральное удовлетворение. Научные исследования позволили значительно усовершенствовать процесс принятия клинических решений, однако квалифицированные опытные врачи постоянно совершенствуют его по мере появления все более эффективных методов, позволяющих облегчить человеческие страдания и бороться с социальными, экономическими, культурными и политическими ограничениями на пути прогресса медицинской науки и практики [10, 11]. Этому способствует применение принципов доказательной медицины.

Jonathan M. Ross, MD

Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Lebanon, New Hampshire, USA